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青霉素、紫杉醇…藏在药物分子背后的艺术

2019/11/16

导读

你一定见过药品说明书中的分子结构示意图。在吞下药片的一瞬间，或许你不会想到这些分子背后究竟隐藏着什么故事、化学家是如何合成它们的…

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你一定见过药品说明书中的分子结构示意图。在吞下药片的一瞬间，或许你不会想到这些分子背后究竟隐藏着什么故事、化学家是如何合成它们的…

动物、植物、昆虫、海洋生物和微生物体内的组成成分或其代谢产物以及人与动物体内许许多多内源性的化学成分统称天然产物。其中有相当一部分具有生物活性，也因此受到人们的广泛关注，一些甚至已经成为必不可少的药物。合成这些分子也因此成为有机化学的一大驱动力。

天然产物的化学成分往往十分复杂，许多天然产物的合成都颇具挑战性，尤其是含有本次演讲涉及的多取代芳环的芳香天然产物的合成。天然产物合成研究上的突破，既能促进有机化学学科以及诸多交叉学科的发展，又对医疗、制药等产业的发展有着重要的指导意义。

据统计，2000年，世界排名销售前35的处方药中，约40%的药物为化学合成衍生的，另外40%的药物是天然产物衍生的。毋庸质疑，合成化学在其中起到了巨大的作用。通过下面的三段故事，或许读者能感受到化学全合成的重要性。

助力新药研发

1986年，日本科学家从收集来的600kg海绵halichondria okadai中分离出12.5mg天然产物halichondrin b。这一长相奇特、结构复杂的化合物被证明对肿瘤细胞有极强的抑制作用，罹患癌症的老鼠使用药物后寿命明显增加。然而其极低的产量无论是对科研还是商业化都是极大的约束。这一化合物倘若商业化药用，每年大约需要数公斤。然而栖息地中海绵的总重量不过数百吨，即便全部开采药用也只能提取出几十克纯的halichondrin b。要获得如此大量化合物的办法只能通过化学合成。

6年之后，合成化学家kishi首次以长达47步完成了这一化合物的全合成。以此为基础，在原化合物的结构上不断修改，在降低结构复杂度的同时尽量保持活性，最终成为用于治疗乳腺癌的药物艾日布林(eribulin,商品名halaven)。如今，halaven能够以一次数百克的产量合成。值得注意的是，这一当今世界最长的药物合成路线正是由当年kishi的合成路线修改而来的。halaven的研究历程也因此成为合成化学史上的一段佳话，更体现了全合成在药物研发中强大的能力。

halichondrinb的结构式

艾日布林(eribulin)的结构式

左侧保持了halichondrinb的结构，但右侧已经大大简化。

拓展药物来源

紫杉醇是一种家喻户晓的抗癌药物。1978年，由于发现了其独特的抗癌机理，人们开始大量研究这一化合物。但是由于缺乏合成手段，人们只能从一种生长缓慢的短叶雪松的树皮中提取紫杉醇。但是由于需求量十分巨大，加上从树中能提取出来的紫杉醇又特别的少，该短叶雪松于1990年由于过度砍伐被列为了濒危物种。来源的短缺使得对紫杉醇的研究停滞不前。这一局面最后是由合成化学家们打破的。1992年holton注册了半合成紫杉醇的专利，使得人们不用通过采集树皮的方式来获得紫杉醇。随后经过合成化学家们的努力，又出现了大量的紫杉醇全合成路线，帮助人类获取更多紫杉醇，大大推动了紫杉醇的研究与临床应用，拯救了大量生命。

从红豆杉的树皮中获取紫杉醇

从含量相对丰富的10-去乙酰基巴卡亭iii合成珍贵的紫杉醇分子

揭秘生物合成

对于生命过程的探索一直是最吸引人，也是最神秘的领域之一。模仿生命中进行的化学反应不仅能让我们更加接近这一神奇的过程，更有可能让化学合成事半功倍，便有了仿生合成。对于天然产物的全合成而言，仿生合成的策略也在复杂天然产物的合成研究中显现出了强大的威力。仿生合成并不是对于生物合成的生搬硬套，由于酶催化和化学合成反应之间的差异，这更需要对于反应充分的理解，需要非常高的有机合成功底。李昂老师在这一方面有非常多出色的工作，例如对于hapalindole-type天然产物的全合成，其断键新颖性和高效性都非常令人佩服，仿生合成的策略的艺术体现得淋漓尽致。

hapalindole-type天然产物可能的生物合成途径

采用仿生合成的策略的全合成路线

来源：z. lu, m. yang, p. chen, x. xiong, a. li, angew. chem. int. ed. 2014, 53, 13840–13844.

复杂天然产物如同艺术品一般的空间结构一直吸引着诸多合成化学家，其潜在的生物活性更有可能成为治疗疾病的钥匙，为人类的健康造福。复杂空间结构的构建并不容易，需要不懈的探索和努力，过程中不免会遇到困难和瓶颈，甚至可能会徒劳无功，但一直以来无数合成化学家的热情不断推动着天然产物合成的发展。或许建筑设计师更善于构建精美的空间架构，但与建筑设计师不同的是，合成化学家们已经知晓了目标的（大致）结构，重心放在了如何用更加“艺术”、高效方式构建起空间中的原子排列。例如芳环的结构在天然产物普遍存在，构建这类化合物的结构很经典的两类反应就是friedel-crafts反应和交叉偶联反应——想必大多数人在甚至高中课本上都或多或少接触过，然而它们在合成上并不是全能的。上海有机化学研究所的李昂研究员发展了通过6π电环化合成芳环的方法，并完成了一系列复杂结构天然产物的全合成，拓展了芳环合成的策略。本次演讲中，他就将与我们探讨利用6电环化/芳构化反应合成结构复杂的芳香天然产物的策略。

6π电环化反应构建芳环一例：rubriflordilactone b的合成

来源：p. yang, m. yao, j. li, y. li, a. li, angew. chem. int. ed. 2016, 55, 6964.

注：本文转载自公众号未来论坛。

药品化学合成分子

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