帕金森药物对病人没有用？原来被肠道微生物消化了
肠道微生物，图片来自 science
撰文 | 冯水寒
责编 | 叶水送
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人体内生存着多种多样的微生物，约占体重的1%至3%，其中肠道中微生物尤为丰富。越来越多的研究表明，肠道微生物影响着我们的情绪、食欲，甚至与抑郁、精神分裂和退行性疾病等密切相关。
肠道微生物代谢左旋多巴，图片来自science
6月14日，哈佛大学（harvard university）教授 emily p. balskus 及其合作者在国际顶级期刊 science 发文称，用于治疗帕金森综合征的药物左旋多巴（levodopa，l-dopa）会被人类肠道微生物代谢，同时揭示了其代谢的分子机制，并鉴定出了一种名为 afmt 小分子物质，它能明显改善不利情况，有效提升左旋多巴在血清中的浓度。
帕金森病患者，图片来自wikipedia
帕金森综合征（parkinson’s disease，pd）是一类慢性神经退化疾病，主要影响运动神经系统，患者会出现颤抖、肢体僵硬、运动功能减退、认知问题甚至痴呆等症状。目前，帕金森病在全世界范围内影响着700万人。
左旋多巴，图片来自wikipedia
左旋多巴作为近30年最为广泛使用的帕金森治疗药物，被小肠吸收后可进入血液中，进而跨过血脑屏障进入大脑，在芳香族l-氨基酸脱羧酶的作用下转化为多巴胺，弥补因神经元死亡造成的多巴胺不足，借此缓解症状。
但事实上，仅有约1%至5%的左旋多巴会到达指定区域，其余的药物则在胃肠道内提前代谢为多巴胺（无法跨过血脑屏障起作用）并造成副作用。因此，它通常还会与多巴脱羧酶抑制剂药物一同使用，以抑制其提前变为多巴胺，从而提升利用度，降低副作用。尽管如此，不同患者的疗效差异仍较大，相关机制也不清晰。
左旋多巴被肠道微生物代谢，图片来自 science
左旋多巴的治疗效果会因使用抗生素提升的现象，引起了研究人员的注意。于是他们将焦点引到了肠道微生物。研究人员首先在肠道微生物基因组中寻找可能起作用的酶，最终在粪肠球菌（enterococcus faecalis）中发现了促使左旋多巴提前代谢的酶。此外，研究人员检测了患者粪便中的细菌丰度及其与左旋多巴的互作情况，从侧面验证了这一观点。
进一步的实验表明，左旋多巴会在粪肠球菌的磷酸吡哆醛依赖酪氨酸脱羧酶作用下转化为多巴胺，而新产生的多巴胺还会代谢转化为 m-酪胺酸，其很可能对人体不利。
afmt抑制肠道微生物代谢左旋多巴，图片来自 science
随后研究人员通过研究酶的性质，筛选得到了一种名为afmt（(s)-α-fluoromethyltyrosine）的小分子物质。小鼠实验表明该物质能够特异性抑制肠道微生物代谢左旋多巴的酶，进而有效提升左旋多巴在血清中的浓度，保证其疗效。
science 期刊发表观点文章，图片来自 science
《科学》杂志同期发表了观点文章，高度评价该研究，认为它对帕金森的治疗至关重要，并指出解读肠道微生物-脑代谢的潜在变化对大脑健康、帕金森病治疗意义重大。
事实上，这一研究结果也刷新了我们对肠道微生物的认识，阐明肠道微生物对治疗的影响，将有助于开发针对宿主-肠道微生物药物代谢的疗法。
参考资料：
https://science.sciencemag.org/content/364/6445/eaau6323
https://science.sciencemag.org/content/364/6445/1030
https://en.wikipedia.org/wiki/parkinson_disease
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