中国学者利用“魔剪”，修复人胚胎中的致病突变
马凡综合征特征
撰文 | 冯水寒
责编 | 叶水送
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何为马凡综合征？
马凡综合征俗称“蜘蛛人症”，是遗传性结缔组织疾病。由于结缔组织遍及全身，患者的心血管系统、骨骼、关节、眼睛、肺、皮肤、神经系统等都会有问题。
马凡综合征属于常染色体显性遗传病，由编码结缔蛋白原纤蛋白（一种对结缔组织非常重要的蛋白）的fbn1基因突变造成，患病通常四肢、手指、脚趾细长不匀称，身高明显超出常人。
据估计，全球每5000人中就有1人患有该疾病，由于它会引起全身的问题，因此往往可能是致命的。而当一个人患有马凡综合征，其后代将有50%的可能患病。中国和国际上的一些运动员也深受其扰，甚至失去了生命。
molecular therapy在线发表，来自molecular therapy
近日，广州医科大学附属第三医院和上海科技大学等机构的研究人员利用be3单碱基编辑系统（新型的crispr系统）这一基因编辑技术，修复了可存活的人类胚胎中的遗传缺陷——导致马凡综合征（marfan syndrome，mfs）的致病突变。这一研究成果在molecular therapy杂志上发表。
循序渐进的突破
先前的研究已经阐明了马凡综合征的致病机理，因此将fbn1基因中致病突变变为正常碱基是治疗马凡综合征可行的方式。而新型的crispr系统——be3单碱基编辑系统，克服了传统crispr基因编辑技术可能引发随机插入突变和删除突变这一缺点，实现精准的单碱基基因编辑。
fbn1突变体体外修复，来自molecular therapy
基于此，研究人员首先在hek293t细胞中构建了fbn1突变体t7498c（现实中的t7498c突变患者具有典型的马凡综合征）。在获得相应的细胞模型后，研究人员利用be3单碱基编辑系统对其进行编辑修复。后续的pcr及测序结果表明，20个单克隆细胞系中，有50%（10个）发生基因编辑，其中40%（8个）为正确的基因编辑，这意味着be3单碱基编辑系统在人类细胞中具有高效性和可行性。
人类胚胎fbn1基因单碱基修复，来自molecular therapy
随后，研究人员在人类胚胎开展进一步实验。研究人员将马凡综合征患者的精子和健康人的卵细胞进行体外受精，获得可存活的人类胚胎，利用be3单碱基编辑系统修改fbn1基因中的致病突变。经过两天的胚胎培养，全基因组测序结果显示，经编辑的18个胚胎中，有16个fbn1基因中的致病突变被成功修复，另外2个胚胎发生了预料之外的基因编辑，修复率高达88.89%。
总而言之，该研究提供了概念上的证明，揭示了单碱基基因编辑在医疗领域的潜力，但该技术若要成功运用到临床上，还有大量的工作要做，还有很长的路要走。
参考资料
[1] zeng y, li j, li g, et al. correction of the marfan syndrome pathogenic fbn1 mutation by base editing in human cells and heterozygous embryos. molecular therapy, 2018.
[2]
[3] wikipedia.
