帕金森治疗神药是如何诞生的？
撰文 | 郭晓强
编辑 | 一块肉饼
帕金森病（parkinson's disease, pd）是一种常见的神经退行性疾病。60岁以上的老人中，就有1%的人受该病困扰，全球大约有600多万患者。帕金森病主要影响患者的运动系统，早期症状常为不自主震颤、肢体僵硬、运动迟缓和行动困难等，晚期伴发痴呆。
目前对帕金森病发生的具体机制尚不清晰，缺乏有效治愈手段。治疗措施主要仍在于缓解患者症状，其中最常用的药物为左旋多巴（levodopa, l-dopa），被人们奉为“帕金森神药”。它的诞生还要归功于上世纪五十年代瑞典药理学家阿尔维德·卡尔森（arvid carlsson）的一项革命性发现。
图1. 阿尔维德·卡尔森（1923-01-25〜2018-06-29）（图源：sahlgrenska.gu.se）
“叛逆”性格
1923年1月25日，卡尔森出生于瑞典乌普萨拉（uppsala）一个较为富裕的中产家庭，父母都拥有良好的学术背景。他的父亲格特弗里德（gottfrid carlsson）是一位历史学博士， 1926年成为兰德大学（university of lund）教授后，全家便搬到兰德，卡尔森主要在这里长大。他的母亲是一位艺术学硕士，为了相夫教子而放弃深造。不过，在丈夫去世后，74岁高龄的她又重新开始研究工作，还出版了几本瑞典文学艺术方面的专著，并获乌普萨拉大学荣誉博士学位。
在浓厚家庭氛围的熏陶下，卡尔森姐弟四人都走上了学术道路。但与选择人文学科的哥哥和姐姐不同，卡尔森更喜爱医学。这种有点“离经叛道”的选择，某种程度源于他少年时的叛逆心理：“科学比艺术更有价值。”
1941年，卡尔森进入兰德大学学习医学。兰德大学并不大，但在学术方面异常优秀，曾涌现出多位著名教授，他们对卡尔森投身科研起到了重要的鼓舞作用。
尽管当时的欧洲大陆在第二次世界大战中激战正酣，但作为中立国的瑞典并未卷入战争，卡尔森的学业也因此未受明显影响。1944年，卡尔森进入药理系阿尔格伦教授（gunnar ahlgren）实验室，开启了他的药理学生涯。
踏入药理
在阿尔格伦的指导下，卡尔森先后研究了麻醉剂和止痛剂的作用原理以及钙离子代谢。在卡尔森看来，这些研究意义均“不大”，唯一的价值在于使自己逐渐踏入药理学领域。1951年，卡尔森凭借钙离子代谢方面的研究获得兰德大学博士学位，并留校担任药理学助理教授。
但在1952年申请药理学副教授时，卡尔森遭遇了重创：委员会认为他的钙离子代谢研究并非药理学主流（后来证实这一看法完全错误）， “毫无前途”可言，因此拒绝了他。落选的卡尔森面临一个艰难的抉择，继续坚守药理学但需转换方向，或者放弃药理而转行临床。经过激烈思想斗争，卡尔森还是选择了妥协，在兰德大学附属医院获得一个内科医生职位。
随后一年多时间内，卡尔森度过了另一种氛围的生活。临床工作虽为卡尔森带来巨大乐趣，但他仍对基础研究念念不忘，最终还是选择回归。
1954年，卡尔森向兰德大学药理学教授贝格斯特罗姆（sune bergstrom，由于前列腺素发现方面的贡献而分享1982年诺贝尔生理学或医学奖）需求帮助，期望进入一家主流药理学实验室深造。在他的推荐下，1954年8月，卡尔森作为访问学者来到美国国立心脏研究所（今天的国立心脏、肺和血液研究所），跟随著名生物化学家布罗迪（bernard beryl brodie）进行研究。
卡尔森被安排研究利血平（reserpine）对5-羟色胺（5-hydroxytryptamine, 5-ht）的影响。利血平是一种来自印度萝芙木（rauwolfia serpentina）的生物碱，在古印度时被作为一种“神药”广泛应用，1950年被作为抗精神病和抗高血压药物应用于美国临床，药理学家们十分关注这一药物作用机理。5-羟色胺又名血清素，是50年代初发现的一种神经递质，具有广泛分布和多种生理功能，如凝血和神经抑制等。
可惜当时的卡尔森对这两者一无所知，不得不一边恶补背景知识，一边熟悉一系列全新方法和技术。早期进展非常缓慢，卡尔森一度怀疑自己能否在短期内取得成果。幸运的是，卡尔森采用分光光度计原理，成功开发了体外检测5-羟色胺的方法，并借助该方法证明利血平可影响血小板中5-羟色胺储存。
短短5个月内，卡尔森收获颇丰，走上了药理学主流的热点方向。此举奠定了卡尔森将来的研究方向。1955年初，卡尔森回到兰德大学，如愿获得药理学副教授的职位。
神奇多巴
回到瑞典后，卡尔森很快就具备了三个有利条件：拥有优良的实验平台；获得基金支持解决后顾之忧；招到研究生提供了人力保障。接下来，卡尔森决定对利血平在神经系统中的作用展开研究。
当时发现的两种重要神经递质分别是5-羟色胺和去甲肾上腺素。布罗迪初步实验显示，利血平影响大脑中5-羟色胺含量，而卡尔森则倾向认为可能是去甲肾上腺素一类的物质在起作用。布罗迪并不支持卡尔森这一想法，因此卡尔森回到瑞典后，决定用事实说话。
在为兔子注射利血平后，卡尔森发现兔子的自发运动能力丧失了。他进一步利用自己开发的高灵敏神经递质检测仪发现，兔子大脑中多种神经递质消失。到底是缺乏哪种神经递质导致了运动异常呢？卡尔森又分别为这些兔子注射去甲肾上腺素前体左旋多巴和5-羟色胺前体5-羟色氨酸。之所以用这些前体物而不直接应用神经递质，是因为前体物可跨越血脑屏障进入大脑，而神经递质则缺乏这种能力。结果发现，注射5-羟色氨酸的兔子毫无变化，而注射左旋多巴的兔子基本恢复运动能力。这就印证了卡尔森当初的推测，从而否定了布罗迪结论。接下来的问题是，左旋多巴是如何发挥生理活性的？
让我们先来了解一下左旋多巴在体内的代谢关系。左旋多巴是由构成蛋白质的20种氨基酸之一——酪氨酸羟基化生成的。左旋多巴可进一步脱羧生出多巴胺。多巴胺加羟基便成为去甲肾上腺素，而去甲肾上腺素获得一个甲基则成为肾上腺素（图2）。多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素都属胺类，拥有相同的母核邻苯二酚（又名儿茶酚），因此统称为儿茶酚胺，它们共同前体都是左旋多巴。1946年，瑞典药理学家冯尤勒（ulf svante von euler）证明了去甲肾上腺素是一种重要的神经递质，而多巴胺被认为是去甲肾上腺素合成过程的中间产物。这一观念影响了众多研究人员，卡尔森也是其中之一。
图2. 左旋多巴与儿茶酚胺（图片由作者提供）
通过检测被注射了利血平的兔子大脑，卡尔森发现去甲肾上腺素并未完全耗竭，相反多巴胺消耗殆尽。而注射了左旋多巴的兔子大脑中，去甲肾上腺素浓度升高并不明显，而多巴胺则显著上升。基于这一事实，卡尔森提出多巴胺并非单纯的去甲肾上腺素前体物，而是一种重要神经递质——卡尔森并不是第一个发现大脑种存在多巴胺的科学家，但他是确定多巴胺重要神经递质地位的第一人。这一发现也奠定了卡尔森在科学史上的地位。
除此之外，卡尔森还发现由利血平造成的运动障碍与帕金森病症状非常相似。而当多巴胺恢复正常后，运动障碍得到极大缓解。这预示着多巴胺异常可能与帕金森病的发生相关。
1959年，卡尔森的两位研究生证明，多巴胺在大脑中的分布具有空间特异性，主要在基底神经节脑区等部位聚集。基底神经节具有运动调节功能，它的异常是造成帕金森病在内多种运动功能障碍主要原因，从而进一步证实卡尔森结论，即多巴胺是一种重要的神经递质。
这一发现激发了匈牙利药理学家霍尼基维茨（oleh hornykiewicz）的巨大兴趣。1960年，他发现帕金森病患者死后，大脑基底神经节中的多巴胺含量甚微，从而证实了卡尔森的结论。
在初步揭开帕金森发生之谜的同时，这一发现也为疾病治疗提供了全新策略。1961年，霍尼基维茨和同事首次为一名帕金森病患者使用左旋多巴，临床效果出奇理想：已丧失运动能力的患者竟然可再次自由活动！1967年，左旋多巴被正式批准应用于帕金森病治疗，至今已有50多年历史。
左旋多巴算不上一种完美药物，一方面它的治疗效果有限，无法从根本上治愈帕金森；另一方面对帕金森病其他症状如自主神经系统功能障碍、感觉障碍、睡眠障碍、情绪障碍甚至痴呆等缓解作用非常有限。但无论如何，左旋多巴在改善帕金森病患者运动障碍相关症状方面做出了不可磨灭的贡献。
之后，卡尔森对多巴胺展开了更为深入和全面的研究，并斩获多个奖项。他自信地认为，自己终会被诺贝尔奖垂青，要做的就是耐心等待。谁成想，这一等竟是43年！其中有着怎样的曲折故事？且听下回分解。
文章头图及封面图片来源：drchuang.com
