美国为何给65岁以上老人打增强针，而不是所有人？ | 周叶斌专栏
欧美很多发达国家都开始制订甚至实施普通人群的新冠疫苗增强针接种计划。但对于今年年初才开始上市的新冠疫苗而言，短短几个月后就要再打一针 “增强”，这里面的科学性与必要性到底如何，仍然是个争议很大的话题。
9月17日的美国食品药品管理局（fda）关于辉瑞/biontech疫苗增强针的外部专家会，可能是第一次公开透明地辩论增强针的意义与相关政策的科学性。
在超过八小时的分析讨论中，美国疾病控制与预防中心（cdc），fda与辉瑞/biontech都各自列举资料，甚至连最早施打增强针的以色列，也派出卫生部门官员与研究人员提供了本国最新数据。最后，该专家会议以绝对多数否决了辉瑞/biontech的全民增强针提议，转而推荐向65岁以上老年与其他高危人群提供增强针。
这一方案现在也获得了fda的正式批准与cdc推荐。该会议与9月22-23日cdc推荐增强针的会议，提供了大量关于增强针的现有数据与决策依据探讨，不仅能让很多关注增强针的公众了解增强针的现状，也值得所有制定增强针政策甚至是普遍防疫政策的管理部门借鉴。
在各种报道中，关于增强针经常提到的一个好处是可大幅增加抗体，这也是像辉瑞/biontech等药企用于申请增强针上市的关键数据。接种增强针后检测到抗体大幅增加，反映的是增强针激发的免疫反应。但免疫反应远不止抗体这一部分，增强针的科学原理也不仅限于抗体增加这一环。
9月17日，美国fda专家会议以及cdc关于增强针的多次讨论会议，都提到了从原理考虑，如果让新冠mrna疫苗接种者接种第三针，到底是属于把初次接种程序由两针变成三针，还是在初次接种外的增强针？
都是第三针，算不算在初次接种程序内有区别吗？
实际上，不同疫苗的接种针数本身就有不同。比如带状疱疹疫苗是两针，而乙肝疫苗是三针。这种针数的不同就是基于免疫反应的完善性。
对于疫苗来说，第一针会刺激初始的免疫反应，这种免疫反应包括b细胞被激活，产生针对疫苗引入的抗原的特异性抗体，同时形成一些记忆b细胞。这些记忆细胞并不产生抗体，但却保留着对抗原的记忆，当再度遇到同一个抗原时可以迅速复制分化成大量可以制造抗体的b细胞。
一般而言，第一针疫苗刺激的免疫反应强度并不大，表现为产生的抗体不多，记忆细胞的形成也有限。当第一针疫苗接种后过一段时间——至少等到第一针诱发的免疫反应下降之后，通过接种第二针疫苗，人体的免疫系统可以产生更强的免疫反应，即所谓的增强，在这一过程中，会有大量的抗体产生，并且会出现结合能力更强或识别更多样化的抗体，同时记忆细胞等也会进一步完善，部分b细胞还可以分化为浆细胞。浆细胞非常长寿，会迁移至骨髓并长期产生抗体，让人体获得长久的免疫保护。
由于这种接种疫苗时免疫反应的规律，大部分疫苗都需要两针，同时两针之间还必须有一定间隔。但不是所有的疫苗在两针后就能获得最完善的免疫保护，这也是为什么乙肝疫苗等不少疫苗还要打第三针才算完成接种。
回到新冠疫苗，作为一种新研发的疫苗，例如辉瑞/biontech的mrna疫苗，现在已知的是接种两针后可以获得非常好的免疫保护。但两针诱发的免疫反应是不是人体免疫系统的极限呢？
这是未知的。
如果前两针诱发的免疫反应已经是此类疫苗能激发的人体免疫反应极限了，那么第三针就只是激发了免疫记忆，再度产生大量抗体，但包括记忆细胞、抗体的多样化程度等等都不会再有改进。人体不会不断大量生产用不上的抗体，所以第三针激发的高抗体也会随时间流逝而降低。也就是说，这种增强针起到的效果只是短暂提升体内的抗体滴度。
如果前两针mrna疫苗的接种结果并非人体的免疫反应极限，那么引入第三针或许如同乙肝疫苗的第三针，能进一步完善免疫保护。这可能有多种表现，比如刺激形成更多的记忆细胞，这样下次遇到病毒会有更快速更强烈的免疫反应，起更好的保护；又比如产生更“成熟”的抗体，它们与病毒的结合能力更强或识别更多元化，增强对突变的防护力；亦或者是形成更多长效浆细胞，使得抗体下降的曲线放缓，让人体在更长的时间段内受到保护。
如果第三针mrna疫苗确实可以起到进一步完善免疫反应的作用，甚至推断新冠疫苗的初次接种流程本来就该是三针，那么疫苗就应该设计成三针型疫苗而非两针型。
比较遗憾的是，现在没有足够的数据指向增强针到底只是暂时增加抗体滴度还是可以完善整个免疫反应。辉瑞/biontech在fda专家会上只是提供了第三针接种后一个月的抗体滴度。虽然这个滴度是第二针后高峰的三倍，但无法据此区分第三针是完善了接种人的整体免疫反应还是短期拉升抗体。
最近一些关于mrna疫苗的研究显示，在第二针后包括抗体多样性、记忆细胞、细胞免疫等方面似乎都到了一个极限[1，2]。如果这些研究具有普遍性，那么增强针的意义将会局限于短期增加抗体。不过这些研究尚属早期，不同人群的结果也可能有差异，如老年人可能存在免疫反应较弱的情况，即便普通人群前两针能达到免疫反应的极限，对于老年人或有基础疾病的人却未必。
但无论如何，增强针仍需要更多完善的研究，不仅局限于一个时间截点的抗体滴度，来明确增强针的作用。
增强针的科学原理也会影响到另一个重要问题：什么时候需要增强针，或者现在需不需要增强针？
如果增强针只会短暂增加抗体，那么使用的时机将取决于何时需要增加抗体。
现在很多增强针计划以6个月为界限，该划分最主要的依据是在一些疫苗的抗体滴度跟踪时发现接种6个月后，体内抗体比高峰时已经下降很多，比如moderna最近在《科学》上就发表了6个月的中和抗体跟踪数据 [3]，发现半年后接种者的血清仍能中和包括delta在内的多个突变株，但中和抗体的滴度比刚接种完时已经大幅下降，即实验里中和同样多的病毒需要使用更多血清。
陆续有研究显示，更高的中和抗体滴度对应更好的新冠疫苗有效性。单纯从增加体内抗体的角度，说半年后因体内抗体下降而通过打增强针提高抗体滴度似乎没什么问题。但这种做法缺乏最根本的一个基础，那就是现在科学家尚未明确一个疫苗保护作用必需的抗体下限。也就是说虽然半年后抗体滴度确实大幅下降了（这也在预期中，因为在未遇到病毒的情况下，人体不必大量生产一个用不上的抗体），但并不能说此时疫苗的保护作用已经大幅下滑。
还是来自moderna的分析，根据它的三期临床试验，发现即便接种完疫苗后检测不到中和抗体的人群，在之后三个月的疫苗有效性仍有50%，而中和抗体滴度100与中和抗体滴度1000的人群，有效性分别为90%与96% [4]。所以不仅是看到中和抗体滴度下滑尚不能明确疫苗是否失效需要增强，即便是增强针大幅提高抗体，能对应多少疫苗保护作用的增加也是需要审视的，毕竟10倍的中和抗体差异对于moderna的前两针疫苗只带来了6%的有效性差异，像辉瑞/biontech的增强针提高抗体滴度到第二针后高峰3倍，在疫苗有效性上的改变仍是未知的，很可能不会如抗体滴度变化那么大。
此外，若以增加抗体为标杆，打过增强针后抗体在高峰后也会下降，一个自然的问题是以后是否会要经常打增强针来维持抗体在高水平。在fda的专家会上，也有美国方面的专家问以色列的卫生官员，如果增加有效性只是靠暂时的抗体提升，是否打算过段时间再打增强针。之前以色列有官员称需要准备第四针 [5]，但在专家会上以色列的卫生官员表示并无此打算。
如果第三针是完善免疫反应，那么问题应该是间隔多久打第三针可以完善免疫反应。这个时间是多久，是不是6个月？现在并不明确，理论上来说间隔越久，这种完善免疫保护的增强效果越好。但如果证明隔得短一些也能做到，那么完全可以以更短的间隔完成三针接种，尽快完善接种效果。
也有科学家提出了另一种思路，即是否可以通过改动前两针疫苗的间隔来完善疫苗的免疫保护。fda的专家会上有人提出，现在新冠疫苗的接种程序都很激进，如辉瑞/biontech是两针间隔三周，是否是因为这样短的间隔导致免疫反应的完善性不足，导致疫苗有效性维持时间不够？如果延长两针的间隔，是否可以让免疫保护更长效，避免今后需要增强针。
不过延长两针间隔会让接种者在更长时间内处于半接种状态，没有足够的保护，在风险收益上未必更佳，对于已经接种了疫苗的人来说更无实际意义，因为已经接种疫苗的人也改不了之前两针的间隔了。
总之，在科学原理上，现在第三针或增强针主要的证据在于可以大幅增加抗体。但除了抗体外，整体免疫反应是否有完善、间隔多久打第三针更好、能转化为多少实际有效性以及可以维持多久，这些都是未知的。
在这种情况下，另一个探讨增强针必要性的思路，则是基于疫苗有效性，特别是对重症防护的有效性在现实中的变化。绝对的防止感染本身是个非常高的要求，特别是如今疫苗要应对的是传播力非常强的delta突变株，欧美很多国家的感染率又非常高，相当于疫苗接种者长期处在一个病毒量很高的环境中，疫苗接种率因各种原因在不少国家也并不理想，这些因素叠加在一起，指望疫苗来彻底阻断感染或传播并不现实。因此，维持疫苗对重症的保护力才是更合理也是更关键的目标。
而已有的各种研究显示，如今mrna疫苗防护感染或轻症的作用有一定下降，但对重症的保护仍然维持在较高的水平。其中对轻症的保护力下降可能既有接种时间的影响，也有delta的作用。不过即便是这方面，下滑幅度可能也是有限的。辉瑞在fda的要求下比较了三期临床试验中接种中位时间9.8个月与4.7个月的人群感染率的区别。接种时间短的人确实感染风险更低，但换算到有效性，差异其实比较有限——如果接种4.7月的人有效性是86%，那么接种9.8个月的人对应有效性为80% [6]。
重症方面的防护很多研究都显示没有明显下降，比如辉瑞与kaiser合作的一项研究发现在接种4个月后，疫苗防护感染有效性下降到60%左右，但重症防护在任何年龄段都没有变化 [6]。9月22日，moderna在《新英格兰医学杂志》上发表了三期临床试验的最终分析，发现在平均跟踪时间5.3个月的试验中，防重症有效性为98% [7]。这些研究都在指向mrna疫苗对重症的防护维系时间可能是非常长久的，显然无法佐证增强针存在急切的必要性。
支持增强针最有力的证据是来自以色列。在fda专家会前发表在《新英格兰医学杂志》上的以色列研究，显示接种增强针12天后，60岁以上人群的感染风险下降了10倍，重症风险也有类似下降 [8]。但要注意的是，这项研究在接种增强针12天后跟踪的时间不到两周。这就带来了有效性维持时间能有多久的问题。同时，以色列的卫生官员表示在该国60%的重症病人是接种完两针疫苗的人，对他们来说，需要为接种完疫苗的人提高防护重症的有效性。但在美国，重症与住院仍然绝大多数为未接种疫苗的人[9]，这让以色列的情况有多少普遍性与可推广性成了问题。
另一方面，美国cdc统计到现在的所有突破性感染导致住院或死亡的病例中，分别有70%与87%的人是65岁以上的老年人 [9]。可以说老年人或有基础疾病的人如果发生突破性感染，导致严重后果的风险更大。另外，cdc收集的一些研究显示养老院等老年人聚集的地方，疫苗有效性本身就较低，也有下降趋势。从风险收益角度看，在老年人中施行增强针有更强的支持。
反观一般人群，增强针的不仅必要性缺乏支持，也很难做出收益大于风险的判断。对于mrna疫苗，已知在年轻男性中存在心肌炎的风险，虽然发生率很低，但第二针的风险高于第一针。接种第三针的风险如何是未知的。从收益考虑，对于年轻人群，接种完两针对重症的防护非常好，未看到有下降趋势，第三针在这之上能带来多少进一步的收益，是值得怀疑的。
也是综合这些风险收益评估，fda的专家会拒绝了辉瑞在16岁以上人群全面施打增强针的申请，转而把人群限制在65岁以上与其它高风险人群。而9月22-23日，cdc负责推荐疫苗使用的专家会议，在基本遵循fda批准范围的基础上，进一步限制为65岁以上或居住在长期看护中心的人，以及18-64岁有导致重症风险增加的基础疾病患者，否决了fda批准范围内的工作中高感染风险人员。但在cdc的正式推荐中，cdc主任walensky博士再次将工作中高风险人群纳入。
这种差异涉及到风险评估上出发点的不同，纳入因职业或环境有高风险的人群，一个比较常见的理由是如医务人员，即便是轻症也无法继续工作，会影响到整个医疗系统的运作。但在cdc的外部专家看来，增强针的风险收益标准应该以接种人为中心出发。对于一个年轻的一线工作人员，打增强针对他个人的最重要收益——防止重症，是很低的，而风险，如罕见的心肌炎却是存在的，不能说他感染了没法上班对社会有影响，就推荐他在个人层面去做一个风险可能大于收益的事情，更何况增强针在年轻人群中防感染一类的收益现在纯属揣测。
这里推荐与不推荐都有一定依据，但更多都是基于推测，反应了增强针在具体收益上因数据有限导致的诸多不确定性。
虽然欧美多国已经或将要为高年龄与高危人群施打增强针，在这些人群里的风险收益评估上或许也是大概率收益大于风险，但增强针对整体疫情控制的帮助却未必乐观。
在fda的增强针专家会上，cdc的流行病学家承认在美国主要的传播发生未接种疫苗的人群，因此增强针对整体疫情的遏制可能会有限。这个观点也被大多数与会专家们认同。
甚至在直接收益可能最大的老年人中，单独的增强针效果也未必最佳。在9月22日到23日讨论增强针使用推荐的cdc会议上，cdc的科学家提供了养老院中增强针效果的模拟。如果输入风险高（所在地区传染率高）并且设施内工作人员疫苗接种率低，即便增强针效果很好，养老院中的感染病例仍然不少。
增强针要起到好作用，必须伴随着控制背景感染率与提高工作人员接种率。其中作用最大的是增加工作人接种率。这也是整个欧美疫情的一个缩影。提高疫苗接种率，让更多没接种过疫苗的人打上第一针，所带来的效果会远大于增强针的作用。
根据cdc的估计，在半年的时间段内防止一例新冠住院，在65岁以上的人群中，只需要50人次的初次接种，但增强针需要481人次接种，差距将近10倍 [10]。若把年龄下调到18-29岁，这一差距进一步扩大到22倍，在这一年龄段，连基本的收益大于风险，对于增强针也已不太确定。而cdc的一项民调还显示未接种新冠疫苗的人群中有三分之一表达了增强针的消息会让他们更不愿意接种 [10]。孤立的一项增强针政策或许看着坏处有限，但放到所有防疫政策之中会如何，是有不确定性的。
如果跳出欧美发达国家的小圈子，那么不难发现增强针无疑是为全球疫苗分配不均问题投下了更大的阴影。在已接种的新冠疫苗中，81%是在中高收入国家，低收入国家只分到了0.4%，而致力于为低收入国家提供疫苗的covax最近将今年能提供的新冠疫苗数量下调了四分之一 [11]。
如果疫情在接种率极低的低收入国家不断蔓延，很难保证今后不出现一个比delta更危险的突变株。欧美国家在提出增强针计划时都强调不影响全球疫苗供应，但现今全球疫苗需求远大于供给，很难想象发达国家的大规模增强针计划不会对全球接种造成负面影响。
虽然增强针在科学原理、实际有效性上还有很多疑问，但面对短期之内难以控制的全球疫情，增强针仍是一个需要认真考虑的选择。甚至在某些人群中，即便增强针存在不确定性，现在仍会有切实需要。面对这样的现实，增强针的研究与决策都需要往更科学、更理性的方向发展。
首先，对于现在或近期要执行的增强针，必须要把实际需求与潜在的收益风险统一考虑。已有的增强针证据能明确的是接种后可以在短期内大幅增加抗体，对应的实际效果是什么，如果有效果，持续时间多久，都是未知的。这使得增强针能带来的收益存在很大的不确定性。在这种情况下，如果一个人由于年龄、基础疾病或职业，处于高危或高风险状态，那么可能是值得推荐增强针的。但如果推广到普通人群，那么无论是从接种个人的收益风险，还是从整体防疫考虑，增强针都可能是得不偿失。
其次，增强针的研究亟需完善。已公布的增强针中，辉瑞/biontech的数据是最多的。可即便如此，这个疫苗增强针的临床试验数据只有300多人，无法评估已知的mrna疫苗罕见不良反应如心肌炎。在有效性方面，免疫数据只有接种后一个月的抗体滴度。以色列的真实世界数据也只有非常短的跟踪时间。
更详细的增强针免疫反应数据，特别是记忆细胞、细胞免疫等方面的变化，以及抗体增加的维持时间，这些能有助于我们明确，到底是该推荐增强针，还是更改接种程序为三针。
不同疫苗也可能有不同。国药疫苗的一篇预印版论文显示，半年后打第三针后抗体有不错的提升，而且三个月内都维持得不错，记忆细胞与细胞免疫方面也有增加 [12]。这或许意味着，灭活疫苗前两针接种带来的免疫保护可以通过后续接种来继续完善。不过这项试验的人数只有50人，对于明确增强针的安全性来说是显然不足的，需要后续研究来补充。而且从完善免疫保护的角度来说，要考虑到增强针的受众是本身已经通过初次接种获得一定免疫保护的群体，灭活疫苗的免疫原性较低，随着一些有效性更高的疫苗如重组蛋白疫苗上市，应该考虑通过混打的研究来确定一个更高效的增强针。
不仅是欧美开始施行增强针，国内高风险人员也开始推荐在接种灭活疫苗的半年后追加增强针。面对一个我们认识不到两年的病毒以及迅速变化的疫情，很多时候我们的决策不得不建立在相对不完整的信息之上，增强针也是如此。这促进我们去尽快完善相关的研究，补充相关数据的完整度，同时也要提醒自己，在有欠缺的信息上做决策需要有一定的谨慎性。
制版编辑 | 卢卡斯
