2018年诺贝尔奖三场解读报告，嘉宾云集共议科学前沿 | 活动
主题：解读2018年诺贝尔生理学或医学奖——免疫疗法可望治愈肿瘤
解读概要：免疫疗法可望治愈肿瘤
2018年诺贝尔生理学或医学奖被授予了美国免疫学家詹姆斯·艾利森（james p.allison）和日本免疫学家本庶佑（tasuku honjo）, 以表彰他们有关“抑制负向免疫调节用于肿瘤治疗”的原创发现。
恶性肿瘤已成为严重影响人类健康的杀手。常规肿瘤治疗包括外科切除、化疗、放疗等。这些疗法聚焦的靶点往往是肿瘤细胞，但最怕的是肿瘤不受控增殖及复发转移。作为新型抗肿瘤策略，近年来免疫疗法取得重大突破，相关药物已用于肿瘤患者治疗，并在黑色素瘤及部分肺癌患者身上取得明显疗效。新型免疫疗法包括抗体疗法及免疫细胞疗法等新策略新方法。这些疗法聚焦的靶点是免疫细胞，通过消除由于人体负向免疫调控造成的对抗肿瘤免疫的抑制效应，某些以前无法治愈的肿瘤现在有望被治愈了。诺贝尔生理或医学奖评委会成员，瑞典卡罗琳斯卡研究所klas kärre教授在10月1日宣布该奖项时称，“艾利森教授和本庶佑教授的发现为癌症治疗领域提供了新支柱和新理论”。其外, 艾利森和本庶佑两位教授在抗肿瘤治疗以外的免疫学基础研究方面也都做出了重大原创性贡献。
基于人体免疫系统治疗肿瘤的疗法至少可回溯到十九世纪末，美国纽约的外科医生威廉·科利（william b.coley）开创的毒素疗法。威廉医生在临床实践中，观察到有些感染了链球菌的肿瘤患者的肉瘤，在感染发生后肿瘤会缩小，这使他推测这类感染也许唤醒了人体的免疫防御机制，从而有助于肿瘤消退。威利医生利用细菌来源毒素治疗了数百例肿瘤患者，只不过这种coley毒素（以他命名）对某些病人有效，对另外一些病人则无效，其机理一直不清。后来随着他的去世及临床上化疗方法的普及，这种coley毒素疗法也逐渐淡出临床实践。
直到两个关键性免疫负调控受体蛋白（ctla-4和pd-1）的出现，威廉医生开创的毒素疗法，即免疫疗法才得以峰回路转。ctla-4由法国科学家克隆出来, 而pd-1则有日本科学家本庶佑发现。艾利森实验室最初是希望研究ctla-4在t细胞中的生理功能，一开始并没有想到要用于肿瘤治疗。在上世纪九十年代，他们开发了一种特异性针对ctla-4蛋白的单克隆抗体，并首次发现这类抗体可以治愈小鼠肿瘤，其中特别有效的是黑色素瘤，从而开启了针对免疫细胞靶点治疗肿瘤的新纪元。 针对人源ctla-4单抗药物(商品名yervoy, 又名ipilimumab) 在2011年被美国医药食品管理局正式批准上市。但这类抗体疗法，由于释放了人体免疫系统的负反馈刹车，会产生严重的自身免疫性炎症等副作用。一波三折之际，本庶佑实验室克隆了另外一个负调控蛋白pd-1编码基因。本庶佑最初克隆并研究pd-1的免疫功能，也完全没有想到针对这个蛋白的功能阻断性抗体，会在抗肿瘤免疫治疗中大展异彩。事实上，肿瘤细胞通过表达pd-1配体蛋白pd-l1，与t细胞表面受体pd-1结合后，会激活t细胞内针对阻断pd-1及其配体pd-l1的抗体, 这比针对ctla-4的阻断剂具有更显著的抗肿瘤效果，甚至可以帮助治疗肿瘤已经扩散的患者，而这类转移性肿瘤患者在这之前几乎是无药可以治愈的。多种pd-1抗体疗法从2014年起相继问世，尽管其副作用也是有的，特别是有可能诱发炎性心肌炎等，但比ctla-4抗体的副作用要相对更温和一些。
目前，已有几种抗pd-1及其配体蛋白pd-l1的单克隆抗体，被批准用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈癌和霍奇金淋巴瘤等适用症。更多的抗体组合疗法临床实验正在紧锣密鼓进行中，有理由相信，随着资源投入的增加，未来会有更多有效的肿瘤免疫疗法问世，给广大患者及其家庭带来福音。先前美国获批的pd-1抗体，今年也已获批进入中国市场。目前，也有多家中国民营生物技术公司及药厂研发的中国国产pd-1抗体已完成三期临床并申请上市批文，相信获批后进入国内医药市场，将会使我国更多肿瘤患者受益。
从上文的简单描述可以看出，19世纪末威廉医生开创的毒素疗法到差不多一个世纪后，艾利森和本庶佑在推动免疫疗法方面的突破性工作，期间每一步都伴有数不清的困惑和新产生的需要克服的难题，正是这些直面挑战的努力凸显了基础原创发现的意义，哪怕最初并不被完全理解，通过一代代科学家们持续性的不懈努力，逐渐给身患绝症的广大肿瘤患者带来革命性的治愈力量，这就是科学的魅力。也因此，今年诺奖授予给肿瘤治疗带来突破的免疫疗法原创发现，其意义重大，影响必将深远。
主办单位：上海市科学技术协会
承办单位：上海市科普作家协会、新华网“科普中国-科技前沿大师谈”、中国细胞生物学学会、上海市细胞生物学学会、上海科协大讲坛管理办公室协办单位：《文汇报》社、《上海科技报》社、上海电影集团科教电影制片厂、上海市科普教育展示技术中心、《科学》杂志社
时间：2018年11月24日（星期六）下午14:00—16:00
地点：上海科学会堂海洋能厅（南昌路57号）
主持人：陈赛娟 细胞遗传学和分子遗传学专家，中国工程院院士、发展中国家科学院院士，上海交通大学医学基因组学国家重点实验室主任、上海交通大学医学院附属瑞金医院血研所执行所长，第七届、第八届中国科协副主席，上海市科协第十届委员会主席
主讲人：李 斌 二级研究员，上海交通大学特聘教授，上海市免疫学研究所科研副所长，余㵑学者
对话嘉宾：俞德超 中国科学院分子遗传学博士，美国加州大学博士后，信达生物制药（苏州）有限公司创始人、董事长兼总裁媒体记者：叶水送 科学新媒体“知识分子”编辑 & 网站执行主编，上海市科普作家协会会员
活动二：解读2018年诺贝尔物理奖科普报告会
解读概要：“摄动”生命大世界，“脉动”激光大领域
2018年诺贝尔物理学奖被授予了激光物理领域的两项开创性重要工作。其中美国科学家阿瑟·阿什金（arthur ashkin）的贡献是发明了“光镊”这种全新的无损伤的操控微小粒子（比如生物大分子）的方法，并被广泛应用于生命科学等研究领域；法国科学家杰拉德·穆鲁（gérard mourou）和加拿大女科学家唐娜·斯特里克兰（donna strickland），他们的贡献是发明了一种能够产生“高强度、超短脉冲”的方法，叫做“啁啾脉冲光放大”技术，为超快激光的发展奠定了极其重要的基础。这两项工作带来的技术创新和发展，对近几十年的基础和应用研究影响极为深远。
美国物理学家阿什金发明了利用激光操控原子、分子、粒子的“光镊”技术。这一技术通俗的讲就是将一束激光照射到物体上，在没有任何接触的情况下，精确操控移动物体。类似于科幻小说情境的神奇技术。激光相比于生活中常见光源的主要特征是其高度的相干性和方向准直性。我们日常生活中常见的日光灯等光源，它们发的光是向四面八方发散的，而且不相干。在阿什金的年代，激光还是个新鲜的玩意儿，他在实验室用激光照射微小的球体，发现小球能够被移动，并且被拉到了光束的中心位置，也就是光强最高的地方。这是因为，光束中存在强度分布，靠中心的地方强度最高，越往外强度越低，而聚焦激光光束的焦点是强度最高的地方。这些光强的变化，称之为“梯度”，会对小球产生一个推力，将它推到光强最高的地方。利用聚焦的激光光束，可以对微小的颗粒形成一个“光阱”，将颗粒囚禁，称之为“光镊”。
利用光镊可以捕捉例如细胞、活细菌等生物活体，在无损伤的情况下对他们开展研究，因此在生物医学等领域得到了广泛而深远的发展。目前光镊已经成为了研究蛋白质热分子、dna、细菌等生物过程的标准仪器。在这一技术的启发下，朱棣文发明了激光俘获冷原子的方法，获得了1997年的诺贝尔物理学奖。
“啁啾脉冲光放大技术”（cpa技术）在杰拉德的实验室被发明的时候，唐娜·斯特里克兰是杰拉德的博士后研究生。上个世纪八十年代，超短脉冲技术遇到了发展瓶颈。因为要将激光能量局限在非常短的时间尺度，就不可避免的会产生很高的瞬时光强。在能量放大的过程中，激光器里的增益介质由于承受不了这种超高的瞬时光强而被打坏，类似于一排横向排列的人群通过狭窄的木门的时候，要把木门挤坏而无法顺利通过。
cpa技术非常巧妙的解决了这一问题。这个技术将超短脉冲先“啁啾”起来，类似于让人群纵向排好队依次通过木门。一般超短脉冲都对应一个比较宽的光谱，包含很多颜色（频率）成分。我们可以利用光学元件，将一束超短脉冲中的不同频率成为在时间上分开（即为“啁啾”）。啁啾造成的结果就是原来超短脉冲中的“瞬时光强”被大大降低，因为能量被分散到了更长的时间尺度上。对这种啁啾脉冲进行放大，能够获得更高的能量。之后，利用压缩元件把“啁啾”的脉冲再补偿回去，形成所有频率成分同时到达的超短激光脉冲。这种展宽-放大-压缩的方法，使得人们在不破坏放大介质的前提下能够获得更高的能量，为更短、更强的激光脉冲的发展扫清了道路，彻底革新了激光技术。
经过几十年的发展，现在世界上能够达到的激光光强将达到1024w/cm2，这比世界上第一台激光器所能达到的光强高了15个数量级。在杰拉德·穆鲁的倡导下欧洲在捷克共和国、匈牙利和罗马尼亚三国边境正在建设极端高强度激光装置。在中国，上海张江综合性国家科学中心2017年已经建设实现世界领先的10拍瓦超快超强激光科学装置。1拍瓦等于1015瓦，是全球电网平均功率的500倍，相当于全球能耗平均功率的100倍。在时间尺度上，利用超短激光脉冲作为驱动源，实验室里已经能够产生阿秒脉冲（1阿秒=10-18秒），目前的世界最短的脉冲纪录为43阿秒。利用这样的超短脉冲，能够给原子分子甚至固体内部的超快运动拍电影，“分子电影”已经成为成熟的研究手段，人们甚至能够探究电子运动的奥秘。超短超强激光脉冲在光学、强场物理、高精度加工、化学与生命科学等领域均获得了重要应用。我们日常能够接触到的，比如激光矫正视力手术，就是得益于超快激光技术的发展。
光镊和啁啾脉冲光放大这两项技术，给之后几十年多领域的科学发展产生了广泛而深远的影响，可谓实至名归。这两项技术使得激光向着更强、更快两个极端方向飞速发展，大大拓展了人类认识探索自然的能力。
主办单位：上海市科学技术协会
承办单位：上海市科普作家协会、华东师范大学、新华网“科普中国-科技前沿大师谈”、上海科协大讲坛管理办公室
协办单位：《文汇报》社、《上海科技报》社、上海电影集团科教电影制片厂、上海市科普教育展示技术中心、《科学》杂志
时 间：2018年11月28日（星期三）下午14:00—16:30
地 点：华东师范大学闵行校区（剑川路399号）学生共享空间202报告厅主 持人：李儒新 中国科学院院士，光学专家,中科院上海光学精密机械研究所研究员
主 讲 人：吴 健 华东师范大学教授，国家重点研发计划首席科学家,精密光谱科学与技术国家重点实验室主任
对话嘉宾：刘 一 上海理工大学光电学院教授，博士生导师
媒体记者：吴跃伟 澎湃新闻记者
活动三：解读2018年诺贝化学奖科普报告会
解读概要：人类对微观世界操纵能力的进化
2018年10月3日瑞典皇家科学院宣布将2018年诺贝尔化学奖的一半授予美国加州理工学院化学工程教授弗朗西斯·阿诺德（frances h.arnold），以表彰她在“酶定向进化”方面的贡献；另一半同时授予美国密苏里州大学教授乔治·史密斯（george p.smith）和英国医学研究理事会分子生物学实验室教授格雷格·温特（gregory p.winter）爵士，以表彰他们在“肽和抗体噬菌体展示”方面的贡献。
弗朗西斯·阿诺德是诺贝尔化学奖史上第5位获奖的女性，她从自然界的进化中找到灵感，率先使用定向进化并研发关键技术来改造酶（这里是指用作催化的蛋白质，不包括核酶）。诺贝尔奖评委会的颁奖词中提到阿诺德和她的团队从一种存在于自然界的枯草杆菌蛋白酶着手研究，率先将其编码基因进行随机突变，从而产生出多种存在着些许差异的枯草杆菌蛋白酶突变体库，然后分别检测它们在有机溶剂中的酶活性，从中筛选出活性最高的酶；随后对第一轮得到的酶进行更多轮次的进化筛选，直到找到符合预期的活性最高的酶为止。阿诺德在第三代枯草杆菌蛋白酶中，发现一种变体溶解在dmf（有机溶剂二甲基甲酰胺）时的催化效果比原始酶高出256倍。阿诺德和其他科学家通过定向进化使酶催化活性、热稳定性、有机溶剂中的稳定性、对底物的立体选择性识别增加，甚至还能够创造出催化原本自然界中并不存在反应的新型酶。定向进化方法为酶的改造提供了一种全新策略，经过这种方法筛选到的酶能够突破天然酶的诸多限制，因此大大拓展了应用范围。目前基于定向进化技术得到的酶已在药品制造、可再生能源、环保行业等方面得到广泛应用，很好地推动了人类的绿色化学发展。
提到酶的定向进化这一技术，除了弗朗西斯·阿诺德，还有两个人不得不提及。一个是已故的威廉·斯戴摩，他在1994年发展了一项新的基因改组技术，让基因可以在试管里重新“洗牌”。这种技术首先通过核酸酶将单个或一组基因随机打断，再通过基因扩增将它们连接起来，当a基因和b基因连接在一起时，会形成新的组合，可以高效地产生多样性的酶突变体库。另一个是德国科学院院士、上海有机化学研究所名誉教授曼弗雷德·雷茨，他率先通过定向进化来改良酶在催化有机反应的立体选择性，此外还通过对定向进化的数据统计和模型设计，成功地实现了将庞大的酶突变体库缩小到1000以内，使定向进化工作的开展更便捷、更高效。
分享今年另一半诺贝尔化学奖的二位获奖人之一的乔治·史密斯的贡献在于发明了一种名为“噬菌体展示”的新技术。他将特定蛋白质或多肽的遗传密码人工插入到噬菌体外壳蛋白基因的适当位置，使外源蛋白质或多肽随外壳蛋白的表达而表达，同时，它们随噬菌体的重新组装而被展示到噬菌体表面。噬菌体展示技术第一次把蛋白和对应的基因在一个极其简单的系统里直接建立了联系，解决了之前分子生物学家最为头痛的问题之一。这些展示的噬菌体可以与其它蛋白质、多肽或者dna序列进行筛选，从而检测展示的蛋白质和其它分子之间的相互作用。在此基础上所发展出来的噬菌体展示克隆技术则可以应用于活性天然产物（如中药的有效组分）的靶标鉴定。
另一位获奖人格里格·温特使用噬菌体展示技术用于抗体的定向进化，其目的是产生新的药物。抗体的生产一般是用抗原免疫动物而得到，这种方法费时费力，且成本高昂，此外如果用作药物，动物产生的抗体输入人体会被人体免疫系统识别为外来抗原而迅速消灭掉。噬菌体展示技术帮助产生出能够中和毒性物质，对抗自身免疫疾病的抗体，甚至治愈转移性肿瘤，如今许多畅销药品问世都有他们的功劳。温特采用这项技术制造的第一种药物“阿达木单抗”在2002年被正式批准，用于对类风湿性关节炎、牛皮癣以及炎症性肠道疾病的治疗。修美乐（阿达木单抗注射液）连续六年成为全球“药王”，2017年贡献了184.27亿美元。2017年6月，修美乐在中国获批了新的适应症银屑病（俗称牛皮癣），成为中国首个用于治疗成年中重度慢性斑块型银屑病的全人源抗肿瘤坏死因子-α单克隆抗体。噬菌体展示技术正被大量用于抗体药物的研发，目前已经上市的抗体药物中有近十种得益于该技术的研发。
主办单位：上海市科学技术协会
承办单位：上海市科普作家协会、新华网“科普中国-科技前沿大师谈”、上海科协大讲坛管理办公室
协办单位：《文汇报》社、《上海科技报》社、上海电影集团科教电影制片厂、上海市科普教育展示技术中心、《科学》杂志社
时 间：2018年12月8日（星期六）下午14:00—16:00
地 点：上海科学会堂海洋能厅（南昌路57号）主 持人：丁奎岭 中科院院士。现任中科学院上海有机化学研究所研究员、所长。中国化学会副理事长，上海交通大学常务副校长，上海市科协副主席
主 讲 人：周佳海 中国科学院上海有机化学研究所研究员，博士生导师。获中科院“百人计划”（2008年）资助
对话嘉宾：冯 雁 上海交通大学特聘教授，上海交通大学生命科学技术学院常务副院长，微生物代谢国家重点实验室副主任媒体记者：许琦敏 《文汇报》首席记者，上海市科普作家协会理事，上海市天文学会理事，上海市科技传播学会会员
