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病毒排毒最长达37天，最新研究揭示患者病亡的危险因素

2020/03/10

导读

3月9日，中日友好医院曹彬、武汉金银潭医院陈华等19位学者在《柳叶刀》发文，探讨了新冠肺炎成年患者的临床过程与死亡率相关的危险因素。

图片来自pixabay.com

撰文 | 程玉

责编 | 陈晓雪

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3月9日，中日友好医院曹彬、武汉金银潭医院陈华等19位学者在《柳叶刀》发文 [1]，探讨了新冠肺炎成年患者的临床过程与死亡率相关的危险因素。

研究显示，年龄较大，sofa评分较高和d-二聚体大于1μg/l是新冠肺炎成年患者的潜在危险因素，往往预后不良。

sofa是序贯器官衰竭估计评分的英文缩写，其评分通过观测循环系统、呼吸系统、肝肾、凝血、神经方面的12个相关指标而得出。d-二聚体则是血液检验的一个指标，伴随实验室检查和影像学检查，可以帮助诊断和监测不良的凝血倾向。

本研究还首次阐述了病毒排毒时间这一科学问题。研究显示，在存活病人中，可检测到的新冠病毒中位排毒时间为20天，观察到的最长病毒排毒持续时间为37天。

“本文是针对新冠肺炎病程的患者开展的最大规模的一项回顾性队列研究。病毒排毒过程的研究结果，为防控新冠肺炎提供了科学基础。” 研究者在论文中写道。

哪些因素影响到患者病亡？

自2019年12月武汉新冠肺炎疫情暴发以来，中国的临床医护人员和流行病学者不仅参与了大量救治工作，也及时地总结临床治疗经验，为国内外防控疫情提供了循证基础。从已发表的多篇论文中，我们可以看到新冠肺炎患者的流行病学和临床特征，但是尚未很好地描述死亡的危险因素和详细的临床病程，包括病毒排毒的过程。最近，曹彬等人领衔的这项回顾性队列研究，为解决上述医学盲点提供了证据。

该研究纳入了来自武汉金银潭医院（135例）和武汉市肺科医院（56例）、2020年1月31日之前出院或死亡的191例住院患者（≥18岁），其中出院137例，死亡54例。在2月1日前，这两家医院是武汉市政府指定的最早的接收新冠肺炎患者的医院。实际上，在1月31日前，这两家医院共收治了813个与新冠肺炎相关的病例，只是622个病例因为在1月31日这个时间点无法确诊而被排除。

研究者从电子病历中提取人口统计学，临床，治疗和实验室数据，包括用于病毒rna检测的系列样品，对幸存者和非幸存者的数据进行了比较。他们采用了单变量和多变量 logistic 回归方法来探讨与院内死亡相关的危险因素。

分析结果显示，患者入院时最常见的症状是发烧和咳嗽，其次是痰液的产生和疲劳，肺部影像上发生毛玻璃样浸润。队列中91例（48％）患者有基础病。其中高血压最常见，有58例（30％）；其次是糖尿病，有36例（19％）；冠心病15例（8％）。

研究证实，新冠肺炎患者的年龄增加与死亡有关。之前对sars冠状病毒和mers冠状病毒的研究表明，年龄是死亡率的重要独立预测因子 [2,3]。同样，对接种过sars-cov的猕猴的研究发现，年龄较长的猕猴比年轻的成年猕猴对病毒感染的宿主炎症反应更强，容易发生不良结局。

sofa评分反映了多器官功能障碍的状态和程度, 是败血症和败血性休克的良好诊断指标。细菌和病毒感染是败血症的主要原因。本论文中，超过70％的患者白细胞计数低于10×10⁹/ l，降钙素原低于0.25 ng/ml，入院时未检测到细菌病原体。败血症是感染科常见的并发症，新冠病毒感染可以引起败血症，但需要进一步研究其发病机理。

“以前所关注的sepsis（败血症）往往指的是严重的细菌感染和细菌败血症，但是这次我们首次发现：在没有细菌感染的情况下，病人已经出现了败血症。”3月10日，中表示，“所以，本研究也提示，在以后的covid-19发病机制研究中，基础科学家应把研究重点放在病毒感染引起的病毒性脓毒症的发病机制上。”

肺部疾病常见的心脏并发症包括新的或恶化的心力衰竭，新的或恶化的心律不齐或心肌梗塞。约3％的肺炎住院患者会发生心脏骤停。肺炎后心脏事件的危险因素包括年龄较大，既往存在的心血管疾病以及就诊时肺炎的严重程度。还发现冠心病与急性心脏事件以及流感和其他呼吸道病毒感染的不良预后。在这项研究中，超过一半的死亡者发现住院期间高敏感性心肌肌钙蛋白增加。

另外， 77位（40％）患者存在淋巴细胞减少。181例（95％）患者接受了抗生素治疗，41例（21％）患者接受了抗病毒治疗（洛匹那韦/利托那韦，lopinavir/ritonavir）。

患者病毒排毒时间中位数为20天

病毒复制的水平和持续时间是评估传播风险和指导有关患者隔离决策的重要因素。由于冠状病毒rna检测比病毒分离更为灵敏，因此大多数研究已将定性或定量病毒rna检测用作感染性冠状病毒的潜在标记。

就新冠病毒而言，在疾病发作的4周内，约有三分之一患者的呼吸道标本中检测到病毒rna。在本研究中，研究者还发现，在幸存者中，可检测到的新冠病毒排毒的中位数持续时间为20天；在幸存者中观察到的最长的病毒排毒持续时间为37天。病毒排毒（viral shedding），是指子代病毒通过出芽、胞吐或诱导细胞凋亡而离开宿主细胞的过程。这一发现对于患者隔离决策和抗病毒治疗时间的指导均具有重要意义。

“20天这个数字完全颠覆了我们对于急性呼吸道病毒感染的病毒排毒时间的想象。”曹彬在上述《柳叶刀》的采访中称。另外，他们还发现一些预后不良的病人有的直到死亡当日，病毒检测仍旧是阳性。“这一结果有两点启示。第一，病毒的复制和病毒的排毒时间与病人的预后直接相关；第二，要想改变病人预后，必须采取及时有效的抗病毒治疗措施。”曹彬说。

在该采访中，曹彬同时指出，要想减少病毒复制，缩短病毒排毒时间，未来采用可能有效的办法包括：一个是采用更强的抗病毒药物，另一个是早用抗病毒药物，第三个是两种或以上有效抗病毒药物联合治疗。“但这些都需要进一步研究探索。”

目前曹彬团队已经完成了洛匹那韦/利托那韦（lopinavir/ritonavir，chictr2000029308）的临床试验，正在进行静脉内瑞德西韦（redesivier，nct04257656，nct04252664）治疗新冠肺炎的随机临床试验（rct）。对于199例洛匹拉韦/利托那韦的rct结果，曹彬团队已经向国家相关部门进行了全面汇报，并得到了高度评价。

所以，本研究为以后的研究提供了方向，对于抗病毒治疗的方案、抗病毒治疗的疗程、抗病毒治疗的合适时机等问题都给出了好的提示。这是本研究对中国的科学家、中国的临床医生，以及全球的科学家、全球的临床医生的启示。

研究者也讨论了本研究的不足之处。

首先，由于采用回顾性研究设计，并非所有患者都可以得到全部的检验结果，因此乳酸脱氢酶，il-6和血清铁蛋白等指标在预测院内死亡中的作用可能被低估了。

其次，有些患者是在病情晚期被转移到两家医院，由于目前缺乏有效的抗病毒药物，对标准支持疗法的依从性不足以及大剂量使用皮质类固醇激素，也可能导致某些患者的临床预后较差。

第三，估计的病毒排毒持续时间受限于呼吸道标本的采集频率，缺乏定量的病毒rna检测以及咽拭子中新冠病毒rna检测的阳性率相对较低。

第四，本研究中患者28%的病死率并不反映出新冠肺炎的真实死亡率。“因为当时武汉市所有的重症和危重症病人都集中在了这两家医院。所以，本研究中的研究队列是一个重症、危重症病人的高度选择性队列，这些病人的病死率高是不奇怪的。另外，这个队列还排除了正在住院的病人，只纳入了在1月底有明确临床结局的病人。本研究中定义的临床结局是好转出院或者死亡。事实上，这段时间还有很多病人在医院，但并未纳入在院病人。”曹彬说。

最后，作者们强调，论文中的发现可能受样本量的限制。但是，将1月31号之前两家指定医院的所有成年新冠肺炎患者纳入分析，对于武汉市诊断和治疗的病例有一定的代表性。

“本研究为以后的研究提供了方向，对于抗病毒治疗的方案、抗病毒治疗的疗程、抗病毒治疗的合适时机等问题都给出了好的提示。这是本研究对中国的科学家、中国的临床医生，以及全球的科学家、全球的临床医生的启示。”曹彬说。

参考文献

1. fei zhou et al. clinicalcourse and risk factors for mortality of adult inpatients with covid-19 inwuhan, china: a retrospective cohort study. lancet. 3.9. 2020. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)30566-3
2. choi kw et al. outcomes and prognostic factors in 267 patients with severeacute respiratory syndrome in hong kong. ann intern med 2003; 139: 715–23.

3. hong kh et al. predictors ofmortality in middle east respiratory syndrome (mers). thorax 2018; 73: 286–89.

4. 柳叶刀作者专访 | covid-19死亡病人的危险因素有哪些？2020年3月10日.

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魏玉保

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