短期冷刺激下的白色脂肪是如何代谢和调节的？
● ● ●
脂质代谢对生命活动和人类健康具有重要的意义，脂质代谢紊乱和脂肪的过度沉积往往与肥胖、糖尿病、心血管疾病和癌症等疾病的密切相关。而在动物生产中，脂质代谢和脂肪沉积直接影响着动物的发育、生长、繁殖、生产及产品品质。因此，解析脂质代谢规律及其调控机制对促进人类健康，提高动物生产性能和产品品质都具有重要的意义。
在人和哺乳动物体内有三种脂肪细胞：白色（wat）、棕色（bat）和米色（beige 或brite）细胞。wat主要分布在体内皮下、肌内和内脏周围，是能量储存的场所，过多的白色脂肪组织就会导致超重和肥胖；bat主要分布在啮齿动物、冬眠哺乳动物以及人和幼体动物的肩胛骨间、颈背部和腋部，bat含有大量线粒体和解偶联蛋白1 (ucp1)，具有燃烧脂肪和产热的功能[1]。beige细胞存在于wat中，与经典的bat细胞相似，beige也含有较多的线粒体和ucp1，可以燃烧脂肪来产生热量[2]。因此，激活bat或beige都可以调控脂质代谢，被认为是治疗肥胖及其相关代谢综合征的一种可能途径。
冷刺激是一种普遍存在的环境应激，可以刺激诱导wat发生棕色化（browning）和beige形成，在此过程中，脂质代谢及相关调节通路是如何变化的已引起了许多学者的关注。已有研究发现，小鼠和人类棕色和白色脂肪在激活产热过程中，一些特异性脂质水平和基因表达水平都存在显著差异[3-5]。
研究发现短期冷刺激处理后小鼠iwat中检测到1473种差异脂质，包括635种甘油三酯、171种磷脂酰胆碱和141种磷脂酰乙醇胺等。不同脂类的组成和含量发生显著变化，尤其是甘油磷脂和鞘磷脂的含量。虽然甘油三酯类的总量变化不明显，但是一大部分甘油三酯亚类发生了显著变化（图1）。
图1 冷刺激对iwat脂质组成和分布的影响。
转录组学研究发现这些脂质水平的变化伴随着基因转录水平及脂质代谢相关信号通路的变化。冷刺激处理后iwat中产热相关的基因转录水平显著升高。对所有冷刺激诱导的差异表达基因进行kegg富集分析研究发现脂肪酸代谢、脂肪酸延长以及甘油三酯合成、鞘磷脂合成和甘油磷脂合成通路发现显著变化。
图2 短期冷刺激诱导脂质代谢相关基因变化。
该研究还对甘油三酯亚类的脂肪酸酰基进行了进一步分析。发现甘油三酯中大部分短链脂肪酰链没有显著变化，而大部分超长脂肪酰链在冷刺激处理后显著升高，其中包括超长饱和脂肪酰链(c24:0、c26:0、c28:0)，超长单不饱和脂肪酰基链(c26:1、c28:1)和多不饱和脂肪酰基链(c24:2)，以及超长链奇数脂肪酰基链(c25:0、c27:0、c27:1)。据报道，甘油三酯脂肪酰基链的碳数和双键含量与心血管疾病(cvd)和2型糖尿病(t2d)的患病风险有关。该研究发现冷刺激处理后的iwat中含有相对较低的双键数量和较高的酰基链碳数的甘油三酯种类水平升高，这可能对预防或治疗cvd 和t2d有好处。已有研究发现在长寿蠕虫和长寿人类的子代中有较高的mufa/pufa比值，较高的pufa水平可能是有害的[6]。该研究发现冷刺激降低了甘油三酯类脂肪酰基链中pufa的百分比，不影响sfa或mufa的百分比，mufa/pufa的比值在冷刺激后显著升高。
最近的研究表明，脂质代谢与健康、衰老和代谢性疾病直接相关，并且有多种脂质在改善健康、延长寿命的干预措施中发挥了关键作用。该研究通过与已有发表的肥胖、糖尿病以及阿尔茨海默症疾病的转录组和脂质组数据联合分析，揭示了白色脂肪棕色化与这些代谢性及衰老相关疾病的联系。研究发现冷刺激对脂质代谢相关基因的影响和饮食控制方法以及糖尿病治疗药物具有正相关性。一些在糖尿病模型和衰老模型中显著变化的脂质，在冷刺激模型中有着相反的变化趋势。
该研究揭示了短期冷刺激处理下iwat中脂质代谢及相关信号通路的变化，并且发现一些特定的脂质可能与肥胖和糖尿病等代谢疾病相关。对今后调控人类脂质代谢和健康提供重要的理论依据，同时，也为通过调控动物脂质代谢和脂质组成改善动物生产性能和动物产品生产提供一定的借鉴。
上述研究成果已于近日在bmc biology 上在线发表，题目为“cold-induced lipid dynamics and transcriptional programs in white adipose tissue”。
参考文献：
1.oelkrug r, polymeropoulos et, jastroch m. brown adipose tissue: physiological function and evolutionary significance. j comp physiol b. 2015;185(6):587-606.
2.patrick s, conroe hm, jennifer e, shingo k, andrea f, jeff i, et al. prdm16 determines the thermogenic program of subcutaneous white adipose tissue in mice. j clin invest. 2011;121(1):96.
3.marcher ab, loft a, nielsen r, vihervaara t, madsen jg, sysi-aho m, et al. rna-seq and mass-spectrometry-based lipidomics reveal extensive changes of glycerolipid pathways in brown adipose tissue in response to cold. cell rep. 2015;13(9):2000-2013.
4.lynes md, shamsi f, sustarsic eg, leiria lo, wang ch, su sc, et al. cold-activated lipid dynamics in adipose tissue highlights a role for cardiolipin in thermogenic metabolism. cell rep. 2018;24(3):781-790.
5.sustarsic eg, ma t, lynes md, larsen m, karavaeva i, havelund jf, et al. cardiolipin synthesis in brown and beige fat mitochondria is essential for systemic energy homeostasis. cell metab. 2018;28(1):159-174 e111.
6.shmookler reis rj, xu l, lee h, chae m, thaden jj, bharill p, et al. modulation of lipid biosynthesis contributes to stress resistance and longevity of c. elegans mutants. aging. 2011;3(2):125-147.
注：本文转载自公众号 bmc 期刊。
