华人学者发现治疗白血病的全新靶点 | 前沿
►研究者发现了治疗白血病的新靶点，并详细揭示其作用机理，图片截自nature
撰文 | 叶水送
责编 | 陈晓雪
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癌症被称为“众病之王”，每年全球有近千万人死于癌症。肿瘤免疫疗法的出现为癌症治疗带来一丝亮光，基于免疫检查点ctla-4和pd-1/pd-l1已有数款重磅药物出现，它们颠覆了传统靶向药物基于单个靶点对肿瘤的治疗，通过调节自身免疫系统，让免疫细胞主动杀伤癌细胞，不仅有更为广泛的适应症，同时与化疗药物相比也减少了副作用。2018年诺贝尔生理或医学奖，也由此授予了两位肿瘤免疫领域的先驱。
但现有的免疫检查点抑制剂对血液肿瘤，如白血病的治疗效果不佳。白血病是一类恶性血液肿瘤的总称，其中急性白血病可分为急性淋巴细胞白血病（all）和急性髓系白血病（aml）两大类。急性髓系白血病是成年人中最为常见的急性白血病，其主要特征是癌变细胞在骨髓中异常扩增。2016年，全球约有10万名患者被诊断出患有急性髓系白血病。该病患者的5年生存率仅为27%左右，这意味着对于急性髓系白血病的治疗，急需新的更为有效的手段。
最近，美国德克萨斯大学西南医学中心华人学者张成城团队发现了治疗急性髓系白血病的一个全新靶点lilrb4，并通过与德克萨斯大学健康科学中心安志强、张凝艳教授实验室，以及美国肿瘤免疫治疗公司immune-onc therapeutics合作，阐明了该靶点及其信号通路在急性髓系白血病发病过程中的作用机理（即引起免疫抑制以及肿瘤浸润）。相关论文于2018年10月17日在nature杂志在线发表。
该论文从2016年5月投稿到正式发表，持续了2年多的时间。论文不仅鉴定了一个与单核急性髓系白血病相关的靶点——lilrb4，还反复验证了该靶点的作用机理，最后还证明通过抗体阻断该靶点，可在实验动物身上抑制单核急性髓系白血病进展。
lilrb4中文名为白细胞免疫球蛋白样受体b4（leukocyte immunoglobulin-like receptor b4），属于白细胞免疫球蛋白样受体家族。为何研究者会将这个靶点与白血病关联起来？
“我们一直对白血病尤其是急性髓系白血病很有兴趣，五年前通过生物信息学方法在急性髓系白血病患者细胞表面寻找可攻击的靶点，结果发现了lilrb4与病人生存相关性最大。” 论文通讯作者之一张成城教授对《知识分子》表示。
►lilrb4表达量与患者生存率呈负相关（上），且在癌细胞中表达水平高于正常的单核细胞（下），图片来自nature
接下来，研究者对这个靶点进行了一系列的研究。他们发现，lilrb4在单核急性髓系白血病细胞中的表达高于正常的单核细胞，且lilrb4能显著抑制t细胞活性，增加患者的肿瘤负担。
► 阻断lilrb4靶点，可有效减少肿瘤发生（上），以及减少肿瘤细胞对体内不同器官的侵入（下），图片来自nature
阻断单核急性髓系白血病细胞的lilrb4是否可以减缓肿瘤发生？在动物实验中答案是肯定的。研究者发现，通过抗体阻断lilrb4靶点，可减少白血病细胞向骨髓、肝脏以及脑渗透，减缓人源化小鼠体重的下降，并延长其寿命。由此可见，lilrb4对治疗单核急性髓系白血病疾病来说是一个重要的靶点。
那么，lilrb4的作用机理是怎样的？简单来说，lilrb4通过营造免疫抑制的微环境，从而抑制t细胞活性，协助肿瘤细胞的入侵和增殖。通过体外细胞实验以及人源化的小鼠模型实验，研究者发现lilrb4表达呈阳性的单核急性髓系白血病细胞能显著抑制t细胞增殖。
“急性髓系白血病患者预后极差。该项研究为我们阐明急性髓系白血病引起免疫抑制以及肿瘤浸润的生物机制提供了新思路。”张成城说。他还认为，“对免疫抑制微环境的调节，将是探索肿瘤治疗新方法的下一个前沿领域”。
至于这项研究的下一步计划，immune-onc therapeutics公司联合创始人兼ceo廖晓伶博士则表示，“目前针对lilrb4抗体的研发正在临床前申请（pre-ind）阶段，我们计划明年在美国递交临床试验申请，将其推进到临床阶段。”廖晓伶是这项研究的共同作者之一，此前一直担任genentech全球药物开发的领导角色，拥有20余年的医药领域从业经验。
这项研究主要由美国德克萨斯大学西南医学中心和德克萨斯大学健康科学中心领导，immune-onc therapeutics公司参与合作并提供了部分科研资助。immune-onc therapeutics位于美国加利福尼亚州帕罗奥图市，今年初入选“2018年北美生物技术新锐20强”。
为更深入地了解lilrb4这一靶点在免疫微环境中的作用机制，以及该研究成果如何向临床转化，《知识分子》对张成城和廖晓伶做了进一步的访谈。
《知识分子》：你们是如何发现这个靶点的？
张成城：我们一直对白血病尤其是急性髓系白血病（aml）很感兴趣。大概在五年前，也就是2013年左右，我们开始通过生物信息学方法，在aml患者癌细胞表面寻找可攻击的靶点，这样我们就可以用抗体或car-t等方法来进行精准治疗。于是我们就对所有已知的细胞表面共抑制和共刺激因子进行了研究，找出它们跟白血病患者生存的关系，结果发现lilrb4与病人生存相关性最大——具体来说当它的表达量越高，病人就死亡得越快。通过进一步的探索，我们发现这个分子很值得研究，它能专一地在其中一种急性髓系白血病细胞表面表达，这就是单核aml。
《知识分子》：lilrb4这个靶点对治疗aml有哪些优势？
张成城：有三个优势。
1）lilrb4专一表达在单核aml细胞表面，是迄今发现的最好的单核aml细胞表面生物标志物。它也在正常的单核系细胞上面表达，但表达水平较肿瘤细胞低。除此之外，它基本不在其它细胞，尤其是干细胞和前体细胞（progenitors）上表达，所以这个靶标便于对肿瘤进行特异性攻击而且副作用可能很小；
2）lilrb4是免疫检查点蛋白，现有的单一pd-1/pd-l1或ctla-4免疫疗法对白血病效果不佳。lilrb4有可能是对单核aml更特异有效的免疫检查点靶点；
3）单核aml细胞依赖lilrb4进入各种组织器官。攻击这个靶标一方面可把肿瘤细胞驱赶到外周血液中便于消灭，另一方面可抑制肿瘤对其它器官的浸润。由于肿瘤对lilrb4有功能上的依赖，攻击这个靶标时肿瘤细胞也不易下调靶标而导致对药物的耐受。
总之，其优势在于：专一性，便于对单核aml实施免疫疗法和靶向疗法的双重打击。
《知识分子》：同其它治疗急性髓系白血病的手段相比，该方法有何特点？
张成城：其实急性髓系白血病是很多种不同的血液肿瘤的合称。中国科学家对肿瘤治疗的最大贡献之一就是治疗了其中一类aml： 急性早幼粒细胞白血病。这就是王振义、陈竺和张亭栋创造性地使用全反式维甲酸和砒霜治疗白血病的故事。那么，对于其它类型aml的标准疗法只有化疗和干细胞移植，它们都用了四十年。从2017到2018年，几种新的治疗方法得到了批准，包括针对idh1、idh2和flt3靶点的抑制剂，脂质体胶囊的化疗药物以及抗cd33的药物复合体，但这些疗法要么是针对某类复发或难治性aml患者，要么有显著的毒性。我们攻击lilrb4这个靶点，其特点在于：专注于治疗约占～30%的单核aml，具有专一性和可能很小的副作用，以及将免疫疗法和靶向疗法合二为一。
《知识分子》：你们后面将如何推进该研究向临床转化？
廖晓伶：我们现在针对多个创新靶点开发生物药。其中领先的产品正是针对lilrb4免疫抑制通路的抗体，它主攻的适应症是急性髓系白血病（aml），但未来也有望扩展到其它癌症领域。目前，这款抗体正在pre-ind阶段，我们计划明年在美国递交人体临床试验（ind）申请，将其推进到临床阶段。
《知识分子》：在这项研究中，immune-onc是如何跟美国德克萨斯大学合作的？
廖晓伶：这一研究团队中的多名专家及其所属德克萨斯大学西南医学中心与德克萨斯大学健康科学中心和immune-onc therapeutics达成了多年、多方位的合作协议。这项开拓性的研究是我们共同努力结出的硕果，也是我们多年精诚合作的一个重要的里程碑。本文的两名通讯作者张成城教授和安志强教授也都是immune-onc therapeutics科学顾问委员会的成员。immune-onc公司拥有针对包括lilrb4在内的多种新靶点的在研新药的全球独家授权。我们对这项发现感到自豪，也为能够将新的免疫疗法推进至临床阶段，造福患者感到振奋。
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