新一代血小板生成素受体激动剂国内上市，数千万血小板减少症患者将获益
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撰文 | 叶水送
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中国是肝病大国，其中hbv和hcv感染者分别有9000万和1000万，与此同时，还有约1.73 ～ 3.38亿非酒精性脂肪性肝病患者和至少6200万酒精性肝病患者，其中多达700万人患有肝硬化[1]。另据报道高达78%的肝硬化患者伴随不同程度的血小板减少[2]，由此可见，慢性肝病相关血小板减少症患者数量庞大。
事实上，血小板减少的程度与肝病的严重程度相关，肝病越重，血小板减少的程度也越重。慢性肝病患者如果合并血小板减少症，侵入性操作或手术相关出血风险将会显著增高，因此，在需要进行手术或其它有创检查时，慢性肝病相关血小板减少症患者对在短时间内快速提升血小板数量的需求尤为迫切。
至于血小板减少症还会给患者带来哪些危害？河北医科大学第三医院中西医结合肝病科主任南月敏表示，“血小板是凝血功能相关的指标。研究发现，血小板和自身免疫状况也是有关的，血小板的降低也会影响机体的免疫功能。所以它的减少越多，肝细胞癌的发生率就越高，但是二者之间也不是直接相关的关系”。
由此可知，慢性肝病患者发生血小板减少的机制比较复杂，是多因素共同作用的结果。其中，血小板生成素（tpo）是唯一全程参与血小板生成的关键调控因子，占正常生理状态下血小板生成的85%以上。
2020年4月，阿伐曲泊帕片正式获批用于治疗择期行诊断性操作或者手术的慢性肝病相关血小板减少症的成年患者，成为国内首个获批用于慢性肝病相关血小板减少症的治疗药物。目前，苏可欣是国内唯一获得肝病相关指南推荐的升血小板药物，有望为更多中国患者提供更好的治疗方案。
与传统促血小板生成类药物相比，新一代tpo受体激动剂苏可欣（通用名：马来酸阿伐曲泊帕片）具有如下特点：
1）小分子非肽类制剂，与内源性tpo之间没有序列同源性和免疫原性，不会产生中和性抗体和交叉反应，从而不会导致血小板减少；
2）与体内tpo协同作用，具有潜在的叠加升血小板效应，能够提升血小板并且更持久地维持在安全水平，潜在血栓风险较低；
3）采用口服方式给药，与注射类药物相比更加方便快捷，且不受饮食限制。
早在2018 年 5 月，阿伐曲泊帕片适用于择期行诊断性操作或者手术的慢性肝病相关血小板减少症的成年患者获美国 fda批准上市。2019年4月，由复星医药产业引进并获得销售代理许可，获得国家药品监督管理局（nmpa）优先审评资格。
南月敏教授表示，阿伐曲泊帕是新一代血小板生成素（tpo）受体激动剂，它采用口服的给药方式，并且具有两个优势，第一是不受食物影响，随时想起来就可以吃。第二是它对肝脏影响小，所以肝功能不好的血小板减少症病人也可以吃。
至于阿伐曲泊帕在由其他病因引起的血小板减少症上有哪些临床进展？哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授表示，“阿伐曲泊帕现在正在做肿瘤化疗所致血小板减少症（cit）的全球ⅲ期临床研究，入组已接进入尾声。现在感觉效果是非常好的，因为它是口服药，非常方便，我们可以带回家进行口服，不像打针的药必须到医院来做，每两周跟着临床医生在社区医院进行观察就可以了”。
“根据我的经验，新一代tpo受体激动剂将来会是肿瘤化疗所致的血小板减少症最主要的治疗药物。所以，我们期待着阿伐曲泊帕尽快完成cit临床试验，并获批cit适应症”。马军教授补充道。
中华医学会血液学分会主任委员、苏州大学附属第一医院血液科主任吴德沛教授也表示“目前，苏可欣在国内获批的是慢性肝病相关血小板减少症，之后还会拓展其他适应症，并且基本与美国fda获批的适应症一致，毕竟临床上也有需求。”itp是一种获得性自身免疫性出血性疾病，约占出血性疾病总数的1/3。患者出血风险较健康人显著增高，如果不采取治疗手段干预，仅有不到10%的成人患者可自发缓解。采用tpo以及新一代tpo受体激动剂，都能够使得血小板减少情况得到改善。今年4月上市的阿伐曲泊帕已获美国fda批准itp适应症，其在中国治疗itp的注册临床试验正在申报中。
参考文献
1. xiao j, wang f, wong nk, at al. global liver disease burdens and research trends: analysis from a chinese perspective. j hepatol. 2019,71(1): 212–221.
2. miller jb, figueroa ej, haug rm, et al. thrombocytopenia in chronic liver disease and the role of thrombopoietin agonists. gastroenterol hepatol (n y). 2019 jun;15(6):326-332.
