港大教授公开质疑国产阿尔兹海默症新药疗效
撰文 | 尹国圣（香港大学统计与精算学系潘燊昌基金教授）
责编 | 叶水送
随着人们的寿命越来越长且预期会持续增长，阿尔茨海默病（alzheimer’s disease）在老龄化的人口中变得司空见惯。阿尔茨海默病的主要特征是大脑进行性退化及神经紊乱，患者会经受进行性记忆和认知能力严重下降，出现神经精神症状和行为障碍，这会危害其日常生活和独立能力。
美国食品药品监督管理局（fda）已批准了五种用于阿尔兹海默病的药物：1993年批准的针对轻度至中度阶段患者的tacrine；1996年批准的适用于所有阶段患者的 donepezil；2000年批准的对轻度至中度阶段患者使用的 rivastigmine；2001年批准的针对轻度至中度阶段患者的 galantamine；以及2003年获批的适用于中度至重度阶段患者的 memantine。
前四种药物是胆碱酯酶抑制剂（cholinesterase inhibitor），可提高大脑中的乙酰胆碱水平。第五种药物是一种n-甲基-d-天冬氨酸（n-methyl-d-aspartate，nmda）受体拮抗剂，其作用是保护脑细胞免受过量谷氨酸的侵害。平均而言，这五种获批的阿尔兹海默病药物仅对接受治疗的患者中的一半有效，并且有效期约为六至十二个月。
当前的阿尔兹海默病药物有助于缓解疾病的症状，但是不能治疗潜在疾病或治愈病人。阿尔兹海默病药物研发的突破性的创新药应该能够治疗潜在的疾病，并停止或延缓导致症状恶化的脑细胞损伤。
作为一种慢性疾病，为了表征阿尔兹海默病的发展，病人的认知功能评分需要随着时间的推移被反复测量。临床试验中最常用的评分是阿尔茨海默病评估量表（alzheimer’s disease assessment scale, adas），它是一种基于表现的测试，用于测量特定的认知和行为功能障碍 [1-2]。adas的认知估量表（adas-cog12）包含12个项目，总计分数范围在0到80之间，较低的分数表示病症较轻。
在阿尔兹海默病的药物研发中，治疗药物可以分为缓解症状或改善疾病的两大类功效。缓解症状的药物通常可以在短时间内改善病人认知，功能和整体指标，或推迟其健康状况的下降过程；而疾病改善的药物则可以改变疾病进程并减慢疾病发展速度（曲线的斜率）。
从统计学的角度，可分延迟启动设计以及交错撤回设计。延迟启动设计，又称随机启动设计，为检验疾病改善效果提供了一种方法 [3-4]。该试验设计包括两个阶段：在第一阶段，将患者随机分为试验组和安慰剂组，并对其进行随访；在第二阶段，接受安慰剂的患者转为接受试验药物治疗，而接受试验药物的患者仍保持不变，即继续接受试验药物。如果延迟启动组（最初的安慰剂组）能够 “追赶上” 从一开始就接受试验药物治疗的试验组，则表明该药物只具有缓解症状的疗效，但无改善疾病的作用。如果延迟治疗组未能 “追赶上” 从一开始就接受治疗的试验组，那么在第二阶段结束时，两组测试结果的差别就体现了药物的疾病改善作用。另一种方法称为交错撤回设计，从理念上讲该方法与延迟启动设计恰恰相反。接受药物治疗的患者将从治疗中退出，如果他们回到和安慰剂组的相同水平，则药物没有疾病改善作用。如果停药后治疗组的水平仍高于安慰剂组，则药物可能会有疾病改善的功效。
gv-971治疗阿尔茨海默综合征的原理示意图
绿谷制药在2014年阿尔兹海默病临床试验会议（ctad）上展示了 gv-971 [5] 在255名轻度到中度阿尔兹海默病患者中的二期临床试验结果 [6]。该研究表明，与安慰剂组相比，每日接受900毫克 gv-971 的试验组在 adas-cog12 得分指标上无显著性改善趋势。
尽管二期临床试验的结果没有达到统计显著性水平，gv-971 的三期临床试验仍于2014年在中国的34个地点启动。根据绿谷制药在2019年 ctad 会议上的报告，三期临床试验共招募818名轻度到中度的阿尔兹海默病患者，其中约一半患者被随机分配到试验组接受每日两次450mg gv-971 治疗，另一半患者被随机分配到安慰剂组。在试验期间，参与者不得服用其他治疗阿尔兹海默病的药物，如胆碱酯酶抑制剂。自从去年 gv-971 获得中国国家药品监督管理局批准上市已经过了近一年，而至今，gv-971 相关的临床试验数据仍未在任何文献中发表。
从统计学的角度 [7]，gv-971 临床试验设计及数据分析存在如下6点问题：
1. 在第4，12，24和36周分别进行了四个假设检验，并报告了相关的p值 [6]。由于随着时间的推移进行了多次假设检验，也就是统计学上的多重检验问题，这会导致试验总体的第一类错误（假阳性）率升高。因此，这四个假设检验不应使用0.05作为显著性水平。
2. 跟随时间测量的试验数据会有很强的相关性，尤其对于这种慢性疾病。因此，数据分析应该使用多变量联合检验，而不是分别或独立进行四个单独的假设检验。
3. 通常，一种新药的批准需要进行两个三期临床试验的验证，即结果可重复性。先前的二期试验在主要终点adas-cog12上未达到统计显著性，这已经质疑了三期试验的结果，应该进行另一个独立的三期试验来复现或验证该三期试验的结果。
4. 尽管在第36周时试验组与安慰剂组的adas-cog12得分相对基线变化值的差为-2.54，并在统计上具有显著性（p值小于0.0001），这样的差距是否在临床上也具有实际意义？统计上的显著性并不意味着临床上的显著性或临床意义。
5. 二期临床试验的数据可以作为历史数据，提供相关先验信息，进行更全面的贝叶斯分析。更无法理解的是，为什么在二期试验失败的情况下三期试验仍能启动？并且药物剂量和试验的主要终点都相同。
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