从论文到新药，从genentech到moderna，美国是怎么做到的？-k8凯发百家乐

herbert boyer出生在宾夕法尼亚州西部的小镇，父亲和祖父都是当地的铁路工人，由于祖父去世得早，父亲为了维持生计13岁便辍学打工，母亲上过高中。boyer小时候非常喜欢足球、篮球、棒球，因为足球、棒球教练同时也教科学和数学，这激发了boyer对科学的兴趣。

boyer高中毕业后进入圣文森特学院，开始学习医学预科课程。很快他发现自己不想当医生，而是想做科研，于是读了宾夕法尼亚大学的研究生。1959年，24岁的boyer结婚了，妻子是高中时认识的marigrace hensler，hensler 毕业后便去了mellon research laboratories工作，boyer在妻子工资的帮助下继续读研，1963年获得phd。

此时boyer对细菌dna产生了兴趣，他决定去耶鲁大学，在edward a. adelberg的实验室继续研究。这期间boyer主要研究细菌质粒和限制酶，他认为限制酶可能成为非常有用的基因工程工具。1966年boyer成为了加州大学旧金山分校的助理教授，研究蛋白质如何识别特定的dna序列。

1972年，boyer在大肠杆菌中发现了一种限制酶[1]，也就是后来著名的限制性核酸内切酶ecori。ecori能专一识别gaattc序列，并在g和a之间切开产生黏性末端。在随后的一次学术交流会上，boyer认识了比他大一岁的stanley norman cohen，cohen当时正在研究细菌质粒。

1973年，boyer与cohen的合作开花结果，他们的论文在美国科学院院报上发表[2]，利用boyer发现的限制性核酸内切酶ecori，成功在cohen分离的质粒psc101上实现基因重组，并且表达出相应的生物学功能，这篇论文宣告基因工程的诞生。

boyer和cohen的基因工程技术传到了资本界，但是大部分投资人偏谨慎，认为这项技术产生利润至少是十年以后。1976年1月，一个20多岁的年轻人拨通了boyer的电话，他就是投资天才robert a. swanson。

图左是herbert boyer，图右是robert swanson，黑板上画的是基因工程原理

boyer起初并没有在意，只答应给swanson十分钟的时间，但这场会议最终远远超过十分钟，两人足足聊了3个小时，结论非常简单，创立genentech，swanson出任ceo。

swanson毕业于麻省理工学院，主修化学和管理，毕业后在纽约城市银行（现为花旗银行）工作了四年，随后跳槽到了kleiner & perkins做秘书兼会计。当时kleiner & perkins刚刚成立，还不是后来享誉全球的凯鹏华盈（kleiner perkins caufield & byers, kpcb），当时合伙人也只有两个。

swanson大学毕业没几年，拿得出手的只有2.6万美元，只好回去找他前老板thomas perkins要钱。perkins是kpcb的创始人之一，人称硅谷之父，最终答应投资10万美元作为genentech的启动资金，获得genentech 25%的股份。

boyer和genentech通过基因工程技术，1977年用大肠杆菌生产出生长抑素[3]，1978年用大肠杆菌生产出人胰岛素。这时候傻瓜都能看出基因工程的巨大应用潜力了。1980年10月，genentech在nasdaq上ipo，股价1小时内从$35上涨至$88，公司市值达到3亿美元。

1982年，eli lilly从genentech引进人胰岛素，这款产品即著名的优泌林(humuiin)。用类似的方法，genentech做出了一系列蛋白质和单抗，诸如阿替普酶、生长激素、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、雷珠单抗等。

1980年诺贝尔化学奖颁给了paul berg、waltergilbert和frederick sanger。walter gilbert和frederick sanger获奖是因为发现了基因测序方法，paul berg获奖则是因为首次实现不同种dna的重组[4]，而首次将基因工程全程走通的boyer和cohen与诺奖失之交臂。

2009年，roche以470亿美元的价格收购genentech，这或许是big pharma并购潮中最成功的一案。roche收购genentech并没有进行常见的拆分重组，而是保持genentech独立运营，为roche这艘制药界的航母提供源源不断的动力。

故事开始于2006年，shinya yamanaka以逆转录酶病毒为载体，将四个转录因子（oct3/4, sox2, c-myc, klf4）导入小鼠的成纤维细胞，成功诱导出干细胞，即诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells, ipscs）[5]。shinya yamanaka因此获得了2012年诺贝尔生理或医学奖。

shinya yamanaka的方法是有缺陷的，转基因过程中可能产生意外突变，这意味着很难实际应用于人体。哈佛大学的年轻科学家derrick rossi试图解决这个问题，他用mrna代替dna诱导干细胞，因为rna不影响基因组，不会有致癌风险。最终他发明了rna诱导的多能干细胞（rna-induced pluripotent stem cells, ripscs）[6]，被评为2010年十大医学突破。

rossi有个叫tim springer的同事，他既有人脉又有商业头脑，之前创立了leukosite，成功开发出阿仑单抗和硼替佐米，1999年被millennium pharmaceuticals （现属takeda）以6.35亿美元的价格收购。

springer把rossi推荐给了robert langer——医药界的爱迪生。langer在43岁时便成为美国科学院、工程院、医学院三院院士，发表论文数量和专利数量都早已突破1000，他创立了25家生物技术公司，著名的polaris venture投资了其中17家。

langer是很忙的，每天的日程排三页纸，据说上一趟厕所发7封邮件。有句话说得好，如果你想在波士顿创立生物技术公司，你得去找bob langer。在springer的引荐下，langer答应给他们2个小时。

真正吸引langer的并不是rossi发明的干细胞技术，langer感兴趣的是rossi怎么把mrna弄进细胞，然后表达出相应的蛋白质，这与基因工程有异曲同工之妙。

rossi并不是第一个把mrna弄进细胞的人，早在1990年便有科学家曾往小鼠[8]或大鼠[9]体内注射mrna，虽然产生了少量蛋白质，但效应转瞬即逝，不适合成药。外源性rna会激活天然免疫系统，产生显著的细胞毒性[7]。细胞正是依靠天然免疫系统，识别外源rna，从而抵抗rna病毒的入侵。

rossi将rna中的尿嘧啶、胞嘧啶替换为假尿嘧啶、5-甲基胞嘧啶，修饰后的rna更像是细胞内源性物质，从而克服天然免疫应答（现在用的方法并不是这个，已经发展到第六代）。有意思的是这种rna修饰方法并不是rossi首创，真正的发明人是宾夕法尼亚大学的katalin karikó和drew weissman[10-11]。

经langer点拨后，mrna技术的前景豁然开朗。3天后，rossi做了另一场报告，这次他面对的是知名风投flagship ventures。

noubar afeyan是flagship ventures的创始人兼ceo，genentech成立时他还在上学，几十年里他一直在寻找下一个革命性技术。基因疗法、反义疗法、rna干扰，一个个被业内称为”breakthrough”，最终都未能给行业带来根本性的变革。

afeyan听了rossi的报告后，意见与langer一样，干细胞不算什么，mrna表达技术才是天大的机会。

在flagship ventures的支持下，moderna therapeutics（名字取义modified rna）于2011年成立了。之后4年，moderna风平浪静，直到2015年1月融资4.5亿美元，创造了生物技术融资最高纪录，银行存款达到8亿美元。2011-2015年间，moderna通过股权融资了6.25亿美元，通过其他非稀释性途径获得了3.25亿美元。

除了蜂拥而上的投资人送钱，还有各大跨国制药集团，astrazeneca、merck、alexion pharmaceuticals、vertexpharmaceuticals纷纷上门。依托独特的mrna技术平台，moderna建立起自己的生态系统，数十个研究项目全面铺开，onkaido、elpidera、valera、caperna等子公司陆续成立。

moderna近日开展了新一轮融资，高达6亿美元，再次刷新纪录。moderna还没有ipo打算，或许未来还有一轮更大规模的融资。

moderna目前已经有两个项目进入临床研究，其中mrna 1440是一种mrna疫苗，已在200多例健康受试者身上测试。2016年7月，astrazeneca与moderna therapeutics在德国递交了azd8601的临床申请，这是他们合作开发的第一个项目。azd8601可在细胞内翻译成vegf-a蛋白，从而发挥治疗作用。

genentech和moderna的起点都是一篇论文，全球每年发表论文220万篇，41万篇来自美国、40万篇来自中国，从数量上来说中国已与美国不相上下，中国学者也频繁现身nature、science、cell、pnas等国际知名刊物，但在生物技术行业，将论文转化为生物技术公司的极少，将论文转化为技术平台的，我印象中国内还从来没有过。

榜样的力量是非常强大的，或者称之为思想与文化的传承。genentech催生了一大批的风险投资，这些风险投资又将一大片科学家从象牙塔拽进了工厂。afeyan一天之内决定投资moderna，果敢坚决，是因为他在求学时代亲眼见证了genentech的腾飞。

“发表论文——成立公司——早期研究——ipo——后期开发——被收购”，genentech走过的这条路被后来无数的生物技术公司重复。genentech走通了而且非常成功，后来走这条路的公司有成功也有失败，但总体看来成功的概率不低，于是许多人都愿意踏上这条冒险之路。

社会需要第一个吃螃蟹的人，行业需要一个成功的典范。中国新药研发史上有两个影响力极大的新药，第一个是青蒿素，第二个是埃克替尼。青蒿素是计划经济时代的产物，已经不适用于今天的国情，我们总不能开倒车搞举国体制。

贝达药业和埃克替尼值得深入讨论，作为中国第一个小分子靶向抗癌药，国家将贝达药业树立为药物创新的典型。事实上贝达药业也起到了榜样的作用，带领国内数十家制药公司开发了50多个替尼，如果算上未申报临床的，这个数字会更加恐怖。影响远不止如此，你还可以看到数不清的格列汀、格列净……

埃克替尼是一个典型的me-too药物，me-too这种研发模式在国外曾经非常火热，但在高通量筛选技术出来以后，药物的筛选规模不断扩大，first-in-class一般就是best-in-class，如果不能研发出me-better，me-too研发的意义就大打折扣了，这种模式不像以前那样受人青睐。

国内制药公司这两年应该意识到，贝达的me-too模式是不容易复制的，实际上贝达自己也未能复制出第二个埃克替尼。未来的路仍然是要做创新，而且从头做创新，做first-in-class，这条路国内没人走过。

前面我们讨论传承的力量，而传承创新的思想终究要靠人才。国家近年通过千人计划引进了很多人才，研发力量大大加强，但这还远远不够，我们尤其缺一种人才——文武兼备。

在moderna这个案例中，最初的技术发明人是katalin karikó和drew weissman，他们申请了专利并且创立了rnarx公司[12]，政府给了他们90万美元的资助（国内也差不多是这种资助水平），但是他们的技术差点没埋没。

derrick rossi本人最初的重心放在干细胞上，也没有意识到mrna技术的重大潜力，但是他足够幸运，见到了robert langer，见到了noubar afeyan。langer和afeyan都是跨行业天才，一篇普通的论文，经他们脑子一转，就是天大的商机。

生物技术是一个非常专业的领域，一般科学家只能做到精通某一项，会做实验还会做生意的人才极少。这种人才美国不止一个，至少有两个，实际上可能成百上千。冒险的精神、创新的文化塑造了一代又一代的美国人。

美国的生物技术公司一般都免不了登陆nasdaq，iii期临床的耗资巨大而且风险不小，ipo后可以筹集足够多的研发资金，将风险分散给社会，反过来也将创新的收益回馈给社会。

moderna虽然手上有10亿美元的现金，比一般的生物技术公司都有钱，暂时没有ipo的打算，但终有一天它会去nasdaq，因为它有数十个项目。如果这十个项目都上iii期临床，10亿美元就完全不够烧。

nasdaq宽松的准入制度为新药研发提供了资本保障，有效避免了真正有价值的项目因为资金问题夭折。看看国内的贝达药业，至今还没有登陆a股，国内迫切需要一个合适的资本市场来支持新药研发。

但现阶段让生物技术公司上a股闹腾是非常不合适的，中国的资本市场太不成熟，投资者又以散户为主，难以驾驭高风险的新药研发。新药研发的成功与失败也就是一夜间的事情，弄不好就会把股市变成全民参与的大赌场。

总得来说，美国生物技术繁荣的关键在于传承、人才和资本，其中资本是最容易解决的，只要有钱有制度，总有一天能学会。传承和人才则是难题，因为能传承，所以有人才，因为有人才，所以能传承。