李一诺：新冠疫苗后面的国际难题
■ 新冠疫苗与传统疫苗研发时间对比 图源：新英格兰医学杂志
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我在盖茨基金会工作进入第六年了。这几年的感受之一，就是虽然比尔盖茨的名字家喻户晓，但是关于盖茨基金会是做什么的，为什么这么做，怎么做，大部分人并不清楚。原因其实也很简单，就是基金会成立20年来，做的东西其实一直非常“冷门”和“边缘”：中低收入国家的传染病防控（艾滋病、结核病、疟疾、被忽视的热带病），疫苗，药物和诊断工具的研发和创新，减贫和发展。
贯穿健康和减贫的一条“金线”，就是疫苗。2000年基金会成立，第一笔捐款就是捐赠7亿5千万美元， 共同参与成立了全球免疫疫苗联盟 （gavi）这样一个新型国际组织。2017年， 盖茨基金会又共同发起成立了流行病预防创新联盟（cepi），以支持应对大流行病的疫苗研发。
因为新冠疫情，疫苗研发突然成了全球焦点。一方面似乎我们应该高兴，我们支持的工作突然受到了巨大关注；另一方面，面对疫情，谁也高兴不起来。尤其是最近一些一度“消灭”新冠的地区，纷纷发现新病例并重新采取管控措施，说明在通过疫苗实现群体免疫前，社会难得安宁。从全球来看，由于新冠病毒具有极强的传播能力，只有当世界的各个角落都实现免疫，人类社会才真正安全。
所以今天就想和大家讲讲新冠疫苗，到底什么时候能出来，以及， 出来了，到能控制疫情，还有多远 。
新冠疫苗到底什么时候能出来？
可能需要18个月。但这其实已经非常快了。
研发一支疫苗的链条很长，从临床前研究到最终上市，往往要花费8到17年的时间。哪怕之前研发用时最短的流行性腮腺炎疫苗，也历时近5年时间才从获取病毒样本走到获得上市资格这一步。
与传统的疫苗相比，本次新冠疫苗的研发可谓“神速”。经过短短数月的研究，全世界目前已有4个疫苗进入临床二期、3个同时进行临床一、二期、2个正在进行一期试验。在这9支疫苗的“先头部队”里，有5支由中国厂家研发。
新冠疫苗之所以有望在18个月内面世，是因为研发的每个环节都行驶在“快车道”上。
在临床前的测序环节上，中国在向世卫组织通知疫情后的两周内就公布了covid-19基因测序信息，比非典型性肺炎（sars）时公布测序结果快了10倍、比中东呼吸综合征（mers）也快了4倍。
1月13日，新冠测序结果公布仅三天后，美国国家过敏症与传染病研究所（niaid）便依据信使核糖核酸（mrna）技术制作出了病毒基因样本并转交给了moderna公司，后者立刻做出了首个新冠候选疫苗。
在临床试验环节上，moderna和康希诺的新冠疫苗，从获得病毒基因样本到进入临床只用了66天，比之前的“世界纪录保持者”寨卡（zika）疫苗的190天缩短了约三分之二的时间。
世卫组织在前两天召开的新冠肺炎例行发布会上表示，目前已有超过120个候选疫苗正在研发，实际数量肯定还要更多，其中一些正在进行临床评估。
“神速”背后是技术的进步，也是全球合作的结果。新型的mrna疫苗技术只需要病毒的基因测序结果便可以生成候选疫苗。这大大提高了疫苗前期开发的效率。不过，因其技术开发难度大，花费高，此前并没有厂商愿意花力气进行投入。
cepi在过去几年来资助了mrna疫苗技术的发展，这也让此技术在本次疫情的早期得以应用。在新冠疫情发生后，cepi第一时间资助了4个疫苗研发的项目，包括moderna的疫苗。截止5月11日，已扩展到9个项目、4.48亿美元的规模。
接受cepi资助的项目都必须承诺研究成果将普惠全球而非个别国家独享，这就从科研的源头保证了疫苗未来的公平可及。
同样，为了支持突发疫情的科研工作，世卫组织在2016年建立了研发蓝图机制（r&d blueprint），不仅支持制定疫情中的临床试验标准，还包括选定研发的优先方向和病原体、设计研发路径、提出产品目标特征。有了研发蓝图，科学家们可以在行业专家的指导和世卫组织的全方位协调下，更好地针对优先课题开展合规的研究。
疫苗出来就能控制疫情了吗？
其实还差很远，成功研发出安全、有效的疫苗只是“抗疫之路”的万里长征第一步。
有疫苗之后，如果希望更快、更高效地实现全球全民免疫，后面有极其复杂的疫苗交付问题需要协调和解决，从产能到价格，到各个国家的准入和接种项目实施。所以如何大规模生产新冠疫苗并普惠全球是现在必须考虑的问题。
全球接种疫苗是实现人类对新冠免疫的必经之路。理想状态下，所有国家的人民都应当有机会接种疫苗。然而不难想象的是，无论哪个国家率先生产疫苗，都将面临优先满足本国需求的压力。但如果领先的疫苗研发国家都以本国优先为原则，其结果对全球公共卫生或许是灾难性的。
因为疫苗的公平分配并不只是践行人道主义，也是满足全球公共卫生的需要。
无论前期如何准备，疫苗在诞生之初都无法立刻覆盖全球。若要尽快控制全球疫情，短期内，谁应该优先接种？这不是一个市场竞价能解决的问题，需要全球的公共卫生专家统筹规划和协调。
谁应当优先的问题目前暂无定论，不过几类人群值得特殊关注。首先是以医务人员为首的易感人群，他们是离病毒最近的人；其次是容易造成超级传播事件的人群，如集体住宿的员工、教师、学生、囚犯和接触大量人员的从业者；关键岗位的职员，社会的运转离不开他们；以及六十五岁以上的老人和基础病患者，这是面对新冠疫情最为脆弱的群体，感染后的重症、并发症、死亡风险较高，需要特殊保护。以此原则而划分出的优先接种顺序将超越国界，尽可能地在全球范围内降低新冠的死亡和成本，加速社会回归常态。
放眼全球，低收入国家受新冠疫情影响最大，并正在以一种危险的方式“掉队”。越贫困的国家卫生条件越糟糕。缺乏清洁水源和基础性医疗设施是贫困人口面临的生存难题，再加上他们的工作很难转移至线上，所以一旦隔离就会面临停薪失业，仅这三个因素就大大增加了他们受病毒感染而死亡的可能。
除了感染疾病带来的直接健康影响，贫困人口在疫情中还面临着营养不良、食物短缺、长期失业、无家可归等情况的恶化。根据联合国世界粮食计划署测算，在中低收入国家目前已经有10亿人口处于饥饿状态，而全球的严重饥饿人口或将在年底增长一倍。联合国开发计划署甚至预测本次疫情可能摧毁非洲的半数工作。因此，若在分配疫苗时忽略低收入国家，放任疫情持续，将很可能酿成全球的人道主义危机，造成无法挽回的后果。
■ 非洲国家面临严重的食品短缺 图源：bbc
2009年的甲型h1n1流感是个值得反思的例子。当时研究人员只花了6个月便做出了新的流感疫苗，但几乎所有供给都被发达国家垄断。疫苗厂商最终向世卫组织捐赠了一小部分疫苗，但量级过小，h1n1还是在全球造成了18000例死亡。新冠疫情在许多方面都比h1n1更为可怕——更具传播性和致命性、对经济和社会影响更大。如果2009年的h1n1疫苗的一幕重演，世界的损失将会更加惨重。
长期来看，达到新冠的群体免疫需要全民接种疫苗，这意味着数十亿剂疫苗的产能。建设新的疫苗厂房往往需要投入数亿美元并耗时数月，如果要在12至18个月内大规模生产新冠疫苗，针对疫苗厂房的投资建设和改造需要从现在开始。
然而这并不容易。
因为目前哪种技术将试验成功还不明确，而不同疫苗技术对厂房的要求不同。灭活疫苗市面上很常见，但由于生产所需的生物安全3级标准厂房等挑战，目前全球范围内研发灭活疫苗的公司并不多。相比之下，生产mrna疫苗依靠制备核酸分子，特点是可以快速并大规模生产，但由于技术较新，还没有相应的生产设施、技术人员和质控工艺，且需要超低温冷链运输，难以满足全球需求。其它疫苗，比如亚单位疫苗，需要有佐剂辅助提高免疫效果，在佐剂产量有限的情况下，疫苗生产有明显瓶颈。
在技术前景不确定、各技术路线的产能有限的情况下，最稳妥的方式或许是提前为多个技术路线布局产能。不然，各国将面对疫苗成功研发但花费数月等待生产的尴尬。
谁为低收入国家买单？
要确保疫苗的公平可及，需要巨额的资金和充足的产能，而这些都需要一套行之有效的机制来实现。
这里就要说到我们前面提到的全球疫苗免疫联盟（gavi）这个组织。在世界银行、世卫组织、联合国儿童基金会（unicef）、盖茨基金会和各国政府的倡议下，gavi于2000年成立，专为贫困国家的儿童低价采购疫苗。一方面，通过整合多个贫困国家的需求，形成规模效应，以可预测、相对大的需求量保障其议价能力；另一方面，再以捐赠国家的长期承诺向生产企业提供担保，从而降低企业的投资风险和生产成本，激励企业持续的生产和研发。在过去的20年里，gavi已经在73个最贫困国家支持了496个疫苗项目，累计已为超过7.6亿儿童完成疫苗接种，减少了超过1300万儿童的死亡。
在国际社会需要拿出“十八般武艺”来对抗来势汹汹的疫情时，创新有效的融资工具也尤为重要。
2007年，gavi在盖茨基金会和五个国家政府的15亿美元资助下通过“预先市场承诺”（advance market commitment）的方式向药企下订单，为73个低收入国家持续采购肺炎疫苗。由于其良好的信用、长期的大额订单，gavi采购疫苗时有较强的议价能力，往往可以将疫苗价格压缩数十倍，让疫苗在贫困国家的大规模接种在经济上可行。下图可以看出来， 在美国价值1100美元的疫苗gavi 可以谈到27美元的采购价。
■ gavi整合贫困国家的需求极大程度上降低了采购价格 图源：gavi
此外，gavi自2006年起便在资本市场上通过“疫苗债券”融资。借助国际疫苗金融工具“international finance facility for immunisation”，又称“iffim”，gavi的疫苗债在资本市场上借债，而背后是来自各国政府的支付承诺。有竞争性的利率和解决世界难题的用途让疫苗债成为一个颇受资本市场欢迎的金融产品。
这些已经被验证有效的机制也可以用来保障新冠疫苗的公平可及。据gavi预测，新冠疫苗诞生之初将需要20亿美元的投资用于为2000万医务工作者提供疫苗、建立战略物资库以应对突发疫情并为高优先群体提供免疫。与疫情每天造成的数十亿美元经济损失相比，这笔钱并不算多。
gavi已经提议通过“预先市场承诺”机制，承诺以公平的价格购买大量疫苗，以激励制造商投资于大规模生产；同时通过包括“疫苗债券”在内的创新融资方式，为扩大生产能力提供资金，确保关键原材料和设备的供应，并帮助实现疫苗的技术转让，从而加速实现疫苗的公平可及。
新冠疫情以来，多边组织和各种政府也在积极行动。4月24日，世卫组织和全球k8凯发百家乐的合作伙伴共同发出了 “全球合作加速开发、生产、公平获取新冠肺炎防控新工具” 倡议（the access to covid-19 tools accelerator）。
5月4日，为了响应世卫组织的倡议，欧盟与有关国家共同发起了应对新冠肺炎疫情国际认捐大会，会上，各国承诺捐赠74亿欧元，并重申了国际主义的立场，向中低收入国家保证所有研究成果将服务全球，而非个别国家。
5月19日，在世界卫生大会上，中国政府也做出了5个承诺，其中包括在未来两年提供20亿美元国际援助；并承诺中国研发出的新冠疫苗，将作为全球公共产品，以保证发展中国家也可以获得疫苗供应并负担得起。
“疫苗国家主义”会导致满盘皆输
随着疫苗研发工作的深入，一种“疫苗国家主义”的论调也在形成之中。一些国家已经开始尝试从药企获取疫苗的优先供应权。政府固然要对本国国民负责，但若毫不考虑全球形势并让疫苗集中在少数国家手中，最终的结果将会是全球皆输。毕竟，只要世界任何角落仍存有病例，那国际社会就将持续紧绷神经，旅行、生产、贸易活动也都无法恢复正常。
“疫苗国家主义”并不可取，这也显示了强化国际多边机制的重要性。包括世卫组织、g20、cepi、gavi以及 “全球合作加速开发、生产、公平获取新冠肺炎防控新工具” 倡议在内的多边组织和机制，为各国政府讨论、统筹并解决全球问题提供了平台。这些组织积累了国际社会多年来处理各类公共卫生危机的宝贵经验，是捍卫人类共同利益的重要手段。
在疫苗的前景还不确定之际，各国的疫苗供应都将面临挑战。而这恰恰是全球各界合作、制定公平分配原则意愿最强的时候，是各国政府、企业、研究机构、私营部门和国际组织借力已有体系来解决全球问题的良好机遇。
回看联合国成立以来70多年的全球发展，国际社会已成为一张互相交织的网。虽然病毒似乎暂时撕开了国际社会的一道口子，但人类的共同命运是相互依赖，而非隔离。从这个角度讲，新冠疫苗的意义不仅在于救人，也在于恢复全球的政治、经济秩序，填补由疫情造成的社会裂痕。
盖茨基金会今年成立20年。文章里提到的整个疫苗链条后面的机构和机制，可以自豪的说，大部分都和基金会的工作有关，有很多可以说是因为基金会的工作才成为现实的。这其中其实有大量机制上、而不止是技术和产品上的突破和创新。我想这也是为什么基金会会关注这些“冷门”的领域。因为第一，这些领域其实关乎我们这个地球上大多数人的福祉 ，新冠用一种悲剧的形式提醒了我们这一点；第二，在这些领域里，其实更需要创新和合作的思维。
我想这一次，我们都应该做得更好。
注：本文转载自盖茨基金会。
