美国新冠疫苗背后的推手——罗伯特·兰格和他代表的科技成果转化机制
兰格视频讲座的预告广告
导语
5月18日，一则新冠疫苗临床安全、且耐受性良好的消息让美国各界信心振幅，美股都乐观地展现出了整体的飙升。我们想要讲的，是疫苗背后的推手——moderna公司技术创始人robert langer，一个生物技术领域犹如爱迪生般的发明家，以及他背后那种迫切地让自己的研究造福人类的科研哲学和转化机制。
撰文｜张苹
责编｜李珊珊
历史上被引用次数最多的工程师
根据google学术搜索计算，他的h-index为272，引用次数总计超过304,000次，是历史上被引用次数最多的工程师；（h-index是评估研究人员的学术产出数量与学术产出水平的量化指标，h-index数值越高，则表明他的论文影响力越大）
他获得过220多个主要奖项，其中包括备受瞩目的千禧技术奖（被誉为科技界的诺贝尔奖）和伊丽莎白女王工程奖；
43岁时，他已成为美国三大学院——美国国家医学院、美国工程院和美国国家科学院，有史以来最年轻的院士，还曾于1999年至2002年担任fda科学委员会主席。
他掌管着全球最大的生物医学工程实验室，迄今为止，参与创建40多家生物科技初创公司，已募集基金总计超过20亿美元。
这种大满贯式的赞誉来源于罗伯特·兰格最纯粹的动机：通过融合生物学、医学、化学和工程学的发明与创造来挽救生命并帮助人们。
非主流的学生找到了非主流的导师
图源：baidu.com
捍卫疯狂的点子
犹大·福克曼 图源：pnas
不知道是从福克曼那儿耳濡目染了“带着好奇心，聆听难听的话”的精神，还是两个本就坚定执着的创新者被命运之绳捆绑在一起，兰格在他自己的发明家生涯中也不断接受更严苛的质疑。
在福克曼实验室，新加入的工程师兰格的主要工作是帮他们分离能抑制血管生长的化合物。福克曼相信这些化合物可能存在于不含血管的软骨中，于是，兰格从屠宰场采购大量牛骨中分离出软骨，并从中纯化了约一百种化合物。尽管如此，要确定它们中的任何一种是否具有作为癌症药物的潜力并不容易。
实验室成员希望用这些化合物逐一进行抗兔眼肿瘤的测试，因为在兔眼肿瘤中血管的发育能被清楚观察到，但是他们被困住了。
如何才能精确地把大分子化合物传递到肿瘤上？无论是医学家还是生物学家谁都没了主意。作为实验室中唯一一位化学工程师，兰格发挥了巨大作用，他想到开发出一种生物相容性聚合物，不仅能安全植入动物体内，还可以逐渐释放出化学分子。
这是个激进的概念，质疑蜂拥而来。生物学家和化学家圈子内的传统观点是，不可能存在这样的聚合物，更不可能控制大分子化合物如肽和蛋白质的释放速度，这简直就是天方夜谭。甚至很多实验室同事，最初也拒绝接受兰格的想法，他们认为这就像是要求人们穿墙而过一样不切实际。兰格用实践证明了怀疑者是错误的，他设计出能够控释高分子化合物的多孔聚合物，并成功在动物实验中将受试化合物传递至兔眼肿瘤附近，将药物缓慢释放。
然而，当他想到可以将这种控释聚合物申请他人生中的第一项专利时，很快，他又遭到了拒绝，专利局的审稿人认为控释不会奏效，5年内他被拒绝了5次，处理他专利申请的律师都建议他还是放弃吧。
在兰格不懈的坚持下，专利终获批准，兰格借此向美国国立卫生研究院（nih）申请研究资金，用以开发可生物降解的聚合物将化疗药物精准递送到肿瘤旁并能受控释放，但审稿人同样认为他的想法太疯狂，这种聚合物根本不可能存在，这笔资金申请在几年内屡次受到拒绝。
兰格曾在大学演讲中向年轻学者们这样分享他发明之路的起点：“我认为在科学领域，失败比成功的机会要多得多，但你必须坚持不懈，永不放弃。很多次，人们会告诉你，你的想法不可能奏效，诸如此类。但是，你必须一直坚持下去。”
从肿瘤给药到新冠疫苗，他迷上了药物传输系统
无论是医生朋友还是某间医药公司，只要向兰格发出求助“嗨，鲍勃（bob是robert的简称），我有个医疗问题，你能想办法帮忙解决吗？”他就一定能想出其他人没有想到的k8凯发百家乐的解决方案， 而且，它们也都成功发挥作用。
1984年，一位也曾在福克曼实验室工作过的神经外科医生，亨利·布雷姆（henry brem）找到在mit担任助理教授的兰格。布雷姆认为脑部肿瘤化疗失败的原因可能是药物未能正确地传递到大脑，他想知道可否通过局部直接给药来治疗脑肿瘤。之后，两者合作发明了一种新型药物输送系统，这种像“威化饼”一样的聚合物装载着化疗药，在医生进行脑部手术时被植入肿瘤附近的大脑中，并且能“像肥皂一样稳定地溶解”，随着时间的推移缓慢释放药物。
这项新的药物输送系统于1996年获得fda的批准，已被广泛用作一种致命的脑肿瘤——胶质母细胞瘤患者脑部手术后的辅助治疗手段。
“神经外科手术本来是要从体内清除东西。”现任约翰霍普金斯大学医学院神经外科主任的布雷姆说，“但是鲍勃允许我们改变传统模式——我们也可以植入有益的东西。”
在接下来的几年中，兰格与他的团队以惊人的速度将新发明和发现推向市场，在他们的研究中，为从控制药物释放到组织再生的不同医疗过程创建生物材料，并致力于抗癌药物、基因治疗剂和疫苗的研究与创新。
之后，受到微电子学中微芯片制造技术的启发，兰格还开始尝试一种电子芯片药物控释系统。这是一种带有小孔的微型无线电设备，在孔隙中填充药物，然后用薄金属盖密封。一旦将设备植入体内，即可通过远程设备进行电子遥控，将盖子打开，从而释放内部的任何药物。就如同体内植入了一间微型“芯片上的药房”，该“药房”可以按照程序，规律地、准确地分配不同剂量的多种药物。
在皮下植入一枚小小的电子芯片，便能通过远程控制，将芯片内药物规律而准确地释放进入人体。别误会，这里说的不是《谍影重重》里的科幻情节，而是一种控释药物的新发明；故事的主角也不是被植入芯片的杰森·伯恩，而是被誉为“现代爱迪生”的发明之父——罗伯特·兰格（robert langer）。
植入式电子设备提供治疗的潜在用途几乎是难以想象的，目前，兰格团队已在骨质疏松症患者中使用装载药物的植入式电子芯片进行临床试验，结果表现出良好的效果与安全性；他们还与比尔和梅琳达·盖茨基金会合作，尝试使用植入式电子芯片为女性提供长效避孕。
除电子芯片外，兰格团队发明的纳米药物输送系统更是站上了药剂学的制高点。包裹药物的纳米分子能解决传统药物困扰至今的弊端，例如：具有最佳的起效和/或作用持续时间的药代动力学特征；能靶向释放药物，大大减少因全身性暴露而造成的有害副作用；延长药物在体内的半衰期，控制药物在体内的降解速度；可消除包括血脑屏障在内的特殊生物屏障对药物进入的限制。在治疗癌症和研发疫苗的应用中，纳米药物输送系统犹如药物舞台上熠熠生辉的明星。
图源：national cancer institute
兰格的团队已经在一系列纳米封装项目上工作多年，其中之一便是在rna治疗上的应用。未修饰的rna分子更需要度身定制的药物传送系统，因为rna分子进入人体后不仅首先需要躲过免疫系统的攻击，并且在生物体液中极不稳定，也不容易渗透到靶细胞中。因此，几乎所有的rna治疗都使用纳米颗粒进行输送。
目前全球covid-19的大流行也推动着兰格团队在纳米封装rna技术上的创新与实践，通过纳米颗粒传输的mrna疫苗在快速生产和安全给药方式上，潜力无限。面对未来可能出现的类似covid-19的新型传染病大流行，mrna疫苗能够以最快的速度完成疫苗开发设计。
究竟有多迅速敏捷？我们来看看这些重要日期：
1月11日，中国与全球科学家分享了新型冠状病毒的基因序列；
1月13日，仅仅2天之后，nih疫苗研究中心和兰格参与创立的moderna公司疫苗研发团队，确定了covid-19 mrna疫苗的序列；
2月7日，首批应用于临床试验的疫苗生产完毕，并进行了分析测试；
3月16日，1期临床试验的第一位参与者接受疫苗给药，此时，距离病毒基因序列公布仅仅2个月。
从病毒疫苗的研发到临床试验的时间表原本是如此遥遥无期，我们可能从未想到过，或者根本不敢想，一个关键性纳米技术，就足以获得如此令人印象深刻的划时代成就。
将科学推向市场，才是最有效的助人方式
我们通常觉得，当学术研究人员变成了企业家，将变得一文不值。
然而，兰格并不这样认为。当他被问及上千遍同样的问题——为什么要开始他的第一间公司时，他的答案始终如一：“因为我意识到这是将科学转化为拯救生命和改善生活发明的有效途径”。
随着兰格获得的专利越来越多，他仍然很难找到感兴趣的公司来实践他的想法。1985年，礼来公司（eli lilly＆co.）与他签署了一项人类激素药物试验项目，但是当首次试验失败时，这样的大型企业很快就对此失去了兴趣。为创新技术找到市场来推广，并不如想象的那么容易。大型企业接受不了任何失败和挫折，也不愿意给与更宽松的时间和空间进行反复试验，他们追求的是以快打慢，因为在激烈的市场竞争中时间就是金钱。兰格很快就发现，小公司更具有弹性和创新条件。
1987年，一位mit同事建议他们一起成立一家公司，将他们在mit的发明推广到全世界，兰格同意了，就这样一位成功的企业家诞生了。他与同事alexander klibanov创立了他的第一家初创公司enzytech，该公司生产微球给药系统并将其推向全球市场。
一年后，麻省总医院的外科医生jay vacanti也对兰格的发明颇感兴趣，他希望将聚合物支架与活细胞结合起来，以在实验室中创建新的组织和器官。当政府拒绝拨款进行这项研究后，推动兰格成立了第二家公司neomorphics，生产用于组织生长的生物相容性材料。与enzytech一样，neomorphics后来也受到了市场良好的反馈。随着他的想法在市场上取得成功，并在学术界获得认可，兰格在mit获得了正式教授职位。
在1990年，兰格在他的实验室推行一项新的规则：如果某位学生或博士后在实验中的发现是一项真正的突破，那么可以申请获得独家专利；如果这位学生或博士后已经使用该技术五年以上，那么兰格鼓励他们成立一家新公司来发展这个想法。通过与他的学生合作建立企业，兰格对他们的指导既是科学家又是企业家。最初，这种做法引起广泛争议，很多人认为兰格想成为百万富翁想疯了。但是这些初创公司不断在市场上创造奇迹，针对癌症，心脏病和其他致命疾病的新疗法往往是从兰格或者他学生的公司中诞生的，不仅如此，这些公司同时还为数千人提供了就业机会。目前，他每周大约要花一天的时间在他协助创办的企业中工作。
自从1976年，第一家生物技术公司基因泰克（genentech）创立后，逐步形成了一个用于知识产权货币化的模型：即通过创建新公司而不是将知识产权出售给现有公司，完成将技术从大学转移到私营企业的过程；并且，风险资本和公共股权市场能够为创新发展注入更多资金；而年轻的初创公司也可以通过在市场中向现有企业提供其知识产权以换取资金。如此一来，不仅分担了科学家及其所在大学所承受的经济风险，发明者也理所应当获得奖励回报。
如今，大学与生物技术公司之间的界限早已变得模糊。大量生物技术公司的创始人就是大学教授（其中许多是世界知名的科学家），他们在大学中发明了技术，建立初创企业从大学获得技术许可。这些公司不仅与大学保持联系，在研究项目上与学校教职员工和博士后密切合作，有时甚至直接使用大学实验室。在许多情况下，创始科学家像兰格一样，甚至保留其在大学的教职。
正如兰格所说，“有时候做出一项发明，我们都认为这是一个极好的主意，但是我要怎么应用它呢？这种情况时常发生”。因此，通过建立公司，将科学推向市场，不仅将知识产权货币化，也欢迎任何人尝试在实际中应用它，冀希望这项创新能真正服务社会，帮助那些需要它的人。
最成功的人是那些提出重大问题的人
图源：baidu.com
身兼数职，但是兰格可以在几分钟之内立即回复学生的邮件，如果有人给他论文审阅，他会在第二天立即回复评论。因为，对于他来说，教学是另一件让他感到满足的工作。除了教授了23年的工程学和生物技术学课程之外，兰格每周还在其他教授的课堂中做两到五次讲座。
他为自己的学生感到骄傲，在他大约1000名学生和博士后中，约有一半同样在大学担任教师；部分人成为不同学院的院长或者系主任；有十多位学生是美国国家工程院院士；还有250个左右，创办了自己的公司，并为世界创造了各种新技术和新发明。
通常老师往往通过学生回答问题的好坏来打分，但是，兰格认为最成功的人是那些提出重大问题的人，他对学生的帮助是从给出正确答案过渡到提出良好问题。他的一位博士后在接受《哈佛商业评论》采访时这样描述兰格：“当我们在讨论想法时，他很少立即说：'这是一个好主意，那就去做。' 而且他当然不会说，‘这是一个可怕的想法，不要这样做。‘ 相反，他会问一些问题，以使我们更严格地对自己的想法进行评估，并促使我们考虑这个想法将会如何影响人们的生活。”
在兰格的实验室中他也会给予学生更多的独立性，让学生有探索的自由。这种自由促使其中两位博士后tibbitt和appel开发了一种由纳米粒子组成的“自我复原”水凝胶，可以负载药物以进行控释。由于凝胶像记忆棉一样可以从物理压力中恢复原来的形态，人们可以很方便地将其注射到身体各种不同部位。
兰格说：“当他们要求指导时，我会提出我的建议，但这并不意味着他们必须接受。对任何人来说，不仅从导师那里听到意见，还要坚持他们自己内心的想法。”
作为导师，兰格的真正关心的不是学生能为他做什么，而是学生未来五到十年的发展方向。他希望学生在实验室中非常努力地工作，不是因为他们必须这样做，而是因为他们想做并且他们坚信自己所做的工作的重要性。
制版编辑｜王乐佳
