为了pk抗生素而服用益生菌？后果竟然如此严重
撰文 | 王冠琳
编辑 | 赵 利
“调节胃肠平衡、增加胃肠蠕动，
消炎、防感染，
杀灭幽门螺旋杆菌，
减肥……”
相信关注健康的你，会经常见到以上益生菌宣传语。近些年，从酸奶、泡菜、婴儿配方奶粉、婴儿零食、甚至洗手液等，添加益生菌的食品或日用品无处不在。益生菌，似乎给劳碌的现代生活带来的肠胃问题注射了一剂良药。
毫无疑问，益生菌覆盖的人群从婴儿到老年人，销售市场是非常巨大的。数百万人选择购买益生菌补充剂保健品来促进消化系统健康。益生菌市场的火爆，少不了肠道微生物研究的背书。近些年来，大大小小的相关研究层出不穷，证据显示肠道微生物对身体健康的方方面面都有影响。
比如说，我们体内不仅仅存在影响胖瘦的“胖”菌，也存在导致的糖尿病的“糖”菌，影响癌症的“癌”菌等。除了这些“坏”菌，那些定植在肠道中并能护卫健康的“好”菌就是通常所说的益生菌。
然而，益生菌的功效真得如广告语所说的如此“万能”吗？为了弄清益生菌的有效性和有利健康的机制，研究人员对益生菌进行了大量的研究。
此前科学家们报道了益生菌（如菊粉、长双歧杆菌）等能够改善肠道菌群、抑制肥胖和代谢综合征、保护肠道黏膜等功能。另有随机双盲对照试验表明，益生菌补充剂可以显著改善前驱糖尿病患者的血糖和代谢情况。
然而，最近一项对阿尔茨海默病人的研究则发现，补充益生菌对严重阿尔茨海默症患者并没效果。无独有偶，此前发表在american journal of gastroenterology上的一篇综述文章，对不同益生菌在成年人中治疗肠胃疾病的随机临床试验（rct）实验结果进行了比较分析。结果发现大部分rct都存在规模小、质量低的缺点，特别是双歧杆菌治疗溃疡性结肠炎等证据并不充足。
今天，来自以色列威兹曼研究所elinav团队科学家们在生命科学顶级期刊 《细胞》(cell) 同期发表了两篇文章，再次质疑了外源补充益生菌保健品的有效性。
人人有效的万能药？no。
在第一篇研究中，研究人员关注的是通用益生菌补充剂是否会如人所愿的那样“乖乖”定植在人体的肠道中。尽管此前有过类似的研究，但都基于粪便中的微生物来进行分析，并没有在肠道中进行微生物采样分析。
研究人员将15名志愿者分为两组，第一组4周服用通用益生菌（每两天一次，含有11种菌株），而第二组服用4周的安慰剂。
实验开始前的第0天和第21天，研究人员对志愿者分别进行了有创结肠镜检查和内窥镜检查采样分析。与此同时，研究人员也采集了志愿者在此期间的粪便。
图 | 实验过程
研究结果发现，这些外源摄入的益生菌在人体肠道定植的菌株、位置有非常大的差异。
在一部分人的肠道粘膜中，某些外源益生菌株出现了显著升高，即成功定植，这些个体被称为“permissive”型（“宽容”型）；而在另一些人群中，则并没有出现外源的这些益生菌株的显著升高，并没有成功定植的个体，称为“resistant”型（“抵抗”型）。
也就是说，不同的人使用相同的益生菌保健品，其结果可能会出现非常大的差异。这些益生菌群定植状态的差异，会影响宿主（即人体）肠道微生物的整体群落结构和基因表达，进而影响人体健康。通过进一步研究人员发现，可以通过个体基线期的肠道微生物组成等信息预测个体到底属于permissive型还是resistant型。这提示，对不同的个体，开发不同的益生菌群，个体化、精准化的益生菌代替通用性益生菌可能更加有效。
同时，研究发现不管是permissive还是resistant型，粪便中的菌株类型和肠道中的菌株类型并不一致。这表明，粪便中的微生物组成和肠道微生物的组成的一致性有限，依赖粪便中的微生物来反映肠道中的微生物类型，很可能会产生误导性的结果。
益生菌能抵消抗生素的害处？no。
益生菌的另外一个主要卖点，在于恢复抗生素造成的肠道菌群失调。服用抗生素后使用益生菌重塑肠道微生物的有效性也是研究人员关注的一个问题。
在本期《细胞》发表的第二项研究中，21名健康志愿者首先接受了7天的抗生素治疗，然后将他们分为三组：
第一组：通过观察等待让肠道微生物自发重建恢复；
第二组：志愿者服用和第一项研究中相同的益生菌（每两天一次，含有11种菌株）持续4周；
第三组： 采用自体粪便微生物移植方法（afmt）将其自身微生物（抗生素处理前采集）移植到志愿者体内。
图 | 实验过程
和第一项研究类似，研究人员在实验开始前第0天和第21天，对志愿者分别进行了有创结肠镜检查和内窥镜检查采样分析。与此同时，研究人员也采集了志愿者在此期间的粪便。
结果显示，在使用抗生素后，尽管外源通用的益生菌在第二组中的每个个体中定植成功，但是让研究人员意外的是，这些定植的益生菌反而阻碍了肠道正常微生物的重建，这种影响持续长达5个月之久。也就是说，使用益生菌来恢复肠道微生物，可能需要长达数月的时间。
据论文作者说，益生菌的使用不仅延长肠道菌群的恢复，还改变了个体的基因表达谱，长时间得不到菌群平衡更可能会诱发过敏、炎症疾病。
相比之下，使用afmt方法移植自身肠道菌群，肠道微生物群落在几天之内就可以恢复正常。而不用任何处理、等待菌群自然恢复所需的时间稍微要长一些。而对于第一组自然恢复组，抗生素带来的肠道种群失调在第21天时得到恢复。
领导这两项研究的elinav研究员表示，很多人认为抗生素治疗时使用益生菌能快速恢复肠道菌群的平衡，但实际上可能带来潜在的意想不到的副作用。相比之下，使用自体微生物进行个性化治疗，能够将抗生素带来的负面影响完全逆转。
综上，今天《细胞》发表的这两项研究，都将益生菌的开发指向了个性化、精准化的方向。事实上，这也是科学家们目前努力攻克的方向。比如，今年8月在《自然-生物技术》 (nature biotechnology)上发表的基于益生菌大肠杆菌nissle开发的工程菌株synb1618，能够在肠道内缺氧的环境下稳定表达苯丙氨酸（phe）抑制酶，从而有望有针对性地治疗患有苯丙酮尿症的代谢疾病患者。
参考文献
[1] personalized gut mucosal colonization resistance to empiric probiotics is associated with unique host and microbiome features, cell
[2] post-antibiotic gut mucosal microbiome reconstitution is impaired by probiotics and improved by autologous fmt，cell
[3] development of a synthetic live bacterial therapeutic for the human metabolic disease phenylketonuria, nature biotechnology
[4] 题图: https://pswordpress-production.s3.amazonaws.com
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