贝林凭借血清疗法获得1901年的诺贝尔奖
新冠肺炎初期，人们苦于寻找有效的治疗方法。当时的一种选择是招募康复病人献血，为患者进行血清疗法。武汉金银潭医院院长就曾表示，该院开展了康复病人的恢复期血浆输注，“血清疗法”已经初见成效。那么抗体及血清疗法在历史上是如何被发现的呢，又为免疫学的发展及疾病治疗带来了哪些进步呢？接下来，本文将带领大家一起了解这一重要发现。
撰文 | 李 丹
责编 | 叶水送、岭桐
1901年，诺贝尔生理学或医学奖授予了德国科学家埃米尔·阿道夫·贝林（emil adolf von behring）。颁奖词写道：“由于他在血清治疗方面的工作，特别是在治疗白喉方面的应用，他在医学领域开辟了一条新路，把战胜疾病和死亡的胜利武器交到医生手中。”白喉是由白喉杆菌引起的一种急性呼吸道传染病。这一疾病大家可能都很陌生，因为我们都注射了百白破这种针对百日咳、白喉和破伤风的三联疫苗，所以在日常生活中几乎不会听到有关的病例。而在贝林的时代，白喉杆菌致死案例依然很常见。那时候，美国每年大约有15000人死于白喉，其中主要为儿童，而欧洲每年约有5万人死于该病。
自古希腊时代起，人类就不断地与白喉进行着斗争。贝林的研究为人类战胜白喉做出了划时代的贡献，而他的成就也是建立在前人斗争的历史经验之上。而这一切都要从19世纪说起。1854年，贝林出生于德国。在他生活的时代，抗生素还没有被人类发现，普通的伤口感染就有可能导致死亡。当时还没有人知道淋巴细胞是什么意思，尽管在今天这已经成为了最常见的血常规检查项目。就在这样一个人们不知免疫细胞为何物的时代，有一位法国科学家做出了突破性的贡献，他就是人尽皆知的微生物学之父——路易·巴斯德。1883年，在研究“西伯利亚瘟疫”（即炭疽）之时，巴斯德首次制作出了减毒疫苗的雏形。他将培养的炭疽加热到42度，降低毒性后给羊接种，而接种的羊即使再被注射炭疽杆菌也不会发病。此后，他还尝试降低狂犬病毒的毒性，以此方式制作的疫苗拯救了不少犬伤患者的生命。通过这一系列研究，巴斯德让世人熟知了一个概念：致病微生物经过特殊减毒处理以后，也可以成为救人的疫苗。他的研究为免疫学这一年轻而有极具研究价值的学科，翻开了奠基的一章。
炭疽杆菌，图片来源：wikimedia commons
顺着巴斯德的思路，在巴斯德研究所工作的卢克斯（roux）和叶尔信（yersin）首先发现不含杆菌的白喉培养液中含有一种他们称之为“毒素”的物质。当注射给动物时，这种物质会引发白喉的所有症状。
紧接着在1890年，勃利尔格（brieger）与弗兰克（fraenkel）从培养的白喉杆菌中制备出一种他们称之为“毒素白蛋白”的有毒物质。他们将这种物质以适当剂量注射到豚鼠身上，竟然产生了针对白喉杆菌的免疫效果。
至此，人们离治愈白喉只差临门一脚，历史等待着贝林的登场。
就在巴斯德研究炭疽的那两年，贝林正在研究一种名为三碘甲烷（碘仿）的物质。他发现碘仿不能杀死微生物，但可以中和微生物释放的毒素，因此具有抗毒作用。他关于这些问题的第一篇研究论文发表于1882年。基于这一研究，贝林开始思考是否生物体可以和碘仿类似，产生可以中和微生物毒素的物质呢？如果有，这一物质是否可以用于治疗疾病呢？正是这一想法让贝林开始尝试创新的“血清治疗”。当然，也有说法认为贝林因为认识了一位日本细菌学家北里柴三郎，受到了中国古籍中“以毒攻毒”概念的启发。
日本细菌学家北里柴三郎, 图片来源：wikimedia commons
无论灵感来自于哪里，一种新的治疗方法被贝林开发出来。1890年，贝林和北里柴三郎发表论文，宣称他们将适量的白喉或破伤风杆菌的无菌肉汤培养物注射入实验动物，会在动物的血液中检测到可以中和对应毒素的物质，他们称之为“抗毒素”。而且来自于一个动物体的“抗毒素”，可以免疫其他动物，且能治愈已经出现白喉症状的个体。很快，这一发现被很多实验室相继验证。随后在1891年圣诞节前夕，贝林在获得患者父母同意后，首次成功用羊血清治愈了一名白喉患儿。这一事件被称之为“圣诞节大拯救”，贝林也被戏称为送出治疗白喉方法的“圣诞老人”。
白喉导致的皮肤损伤，图片来源：cdc, wikimedia commons
贝林的举动为人类征服白喉迈出了至关重要的一步。之后，贝林在1913年宣布对于含有“抗毒素”的血清进行了规范的制备和纯化，为现代免疫学做出重要贡献。同时，这一工作也成功消除了白喉带来的生命威胁。贝林本人也将制备“抗毒素”的方法视为自己一生最高的成就。当然，贝林并没有满足于这一突破。他和北里柴三郎还将血清疗法应用于破伤风治疗，挽救了大量士兵的生命。在不幸感染肺结核后，结核杆菌也成为了贝林研究的疾病之一。可以说，以贝林为代表的一批科学家的研究，改变了导致人类死亡的疾病谱。
当我们仔细分析贝林的研究时，会发现这一19世纪的研究完全符合现代科学实验的框架。首先针对需要解决的研究问题提出大胆的假设：“生物体能否产生抗毒素？是否具有治疗效果？”然后利用现有的技术手段在动物体上进行验证，在结果获得验证后，再进行后续人类治疗方法的开发。随着科学技术的发展，如今对一个生物学假设的验证，需要应用多种技术，在多个层次（分子水平、细胞水平、动物水平）进行反复验证，才能走向临床试验。而且临床试验从设计、审批到实施也都愈加完善。但是进行生物学研究的总体构架，依然遵循提出问题、大胆假设、全面验证、临床转化这一系列步骤有序展开。随着免疫学在近百年的快速发展，我们现在知道人体的免疫系统可以划分为天然免疫和适用性免疫两大部分。当病原微生物或者疫苗进入身体后，首先激活天然免疫，然后抗原递呈细胞可以把入侵信号传递给t细胞，t细胞激活后一方面分泌细胞因子参与杀灭病原微生物及被感染的细胞，另一方面激活b细胞。而b细胞分泌的抗体，就是贝林所发现的“抗毒素”。而且t细胞和b细胞中均有一部分细胞，会在激活后存活相对长的时间。它们会“记住”之前遇到的信号，当再次遇到相同信号时，它们快速反应，保护机体不受损伤。这一类细胞也就被称为记忆性t细胞、b细胞。这种再次遇见相同病原体后所起到的快速抵抗能力，也就是疫苗发挥作用的主要原理。随着抗体的研究愈发深入，科学家证明有些抗体具有“中和”能力，可以直接杀灭细胞外的游离病毒，中和抗体的产生就意味着人体针对病毒建立了良好的免疫效果。此外也有针对特定蛋白质的抗体，可以通过和蛋白结合阻断原有的信号通路。其中，针对免疫检测点的抗体已经成为了肿瘤治疗的新方法。
埃米尔·阿道夫·贝林生平简介
埃米尔· 阿道夫·贝林
照片来源于诺贝尔基金会档案
1854年3月15日，贝林出生在德国艾劳的汉斯多夫。1874年进入了柏林一所著名的陆军医学院，作为军医学生服役并求学。1878年，贝林获得了医学学位并在1880年通过了国家考试。在军队服役几年后，他被送到波兰的沃劳和波森工作。在波森期间开展的针对碘仿的研究发表了其第一篇学术论文。之后，他被送到波恩的药理学家宾茨那里接受进一步的实验培训。1888年，埃米尔被命令回到柏林，在罗伯特·科赫（robert koch）手下的卫生研究所担任助理。他在卫生研究院工作几年后，又跟顺科赫搬到传染病研究所，继续科学研究。1894年，贝林成为哈雷大学的卫生学教授，第二年，他搬到马尔堡大学，担任相应的教职。贝林对于白喉和结核进行了深入的研究，并且成功开发和实施了针对白喉的血清疗法。该工作让他获得了许多荣誉。1893年，贝林被授予教授的头衔，两年后，他成为“geheimer medizinalrat”和法国荣誉军团的军官。之后，他又成为了意大利、土耳其和法国的学会荣誉会员。
1896年，贝林迎娶了20岁的妻子，二人共育有六个孩子。
1903年，贝林被选为枢密院的议员，并被授予爵位。后来又在匈牙利和俄罗斯获得荣誉会员，以及德国、土耳其和罗马尼亚的勋章。他还成为马尔堡的荣誉自由人（ehrenbürger）。
