我们还在苦等新冠疫苗，俄罗斯已放了“两颗大卫星”，为何他们这么快？
俄罗斯新冠疫苗开发背后的金主在bloomberg采访时谈笑风生
编者按：
在新冠疫苗研发上，原本这是中国和欧美大药厂相互角逐的沙场，但半路跑出来一个“程咬金”——俄罗斯，他们的新冠疫苗研发时间晚，但在这场竞赛中竟然领先了。8月11日，俄罗斯宣布新冠疫苗获得“批准”，还计划10月15日之前注册第二款新冠疫苗，是因为他们技术过硬，还是使用了“低配版”的疫苗？本文将为大家一一解读，同时比较中美欧以及俄罗斯启动新冠疫苗紧急使用的不同标准。
撰文 | 荔 枝（美国知名药厂研究员）
责编 | 叶水送
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中俄新冠疫苗启动紧急使用，欧美还在苦等三期结果
9月22日，康希诺生物与陈薇院士合作开发的新冠疫苗又有新进展了，俄罗斯、巴基斯坦先后启动该疫苗的三期临床试验，预计招募4万人的多中心、随机、双盲试验已在全球铺展开来。
目前，世界各国进入临床试验的新冠疫苗有近三十种，其中已进入三期试验的有九种。最早开始三期的是中国国药集团武汉生物制品研究所的灭活疫苗，到现在已经进行了近三个月，参与人数超2万，极有可能在十月底之前获得结果。结果好的话，经审批之后，有望在年底上市。
够快的了。可还是等不及，怎么办？
于是就有了紧急使用。新冠疫苗的紧急使用在国内早已不是新闻，我在上一篇文章，详细地分析了这一决定的出台过程和目前的实施情况。
虽然紧急使用仅面向小范围特定人群，但是疫苗最终将关系到全社会每个人，所以它的紧急使用广受关注。中国作为较早开始采用这一做法的国家，也在国际上引起了热议。
医药产品的紧急使用授权并不是一个新概念，新冠疫苗的紧急使用也不是只有中国在做。除中国外，俄罗斯也已经开始了紧急使用，美国和英国则都在“积极考虑中”，只不过各国的做法不尽相同。
先用一张表来概括一下。
可以看到，英美都坚持要看到三期结果才会考虑紧急使用的授权。中俄两国都是在只有一/二期结果的情况下启动了紧急使用，只是中国依据的数据量相对大一些，一/二期试验人数超出俄罗斯很多。
中国国药集团的灭活疫苗在启动紧急使用的时候，三期试验刚刚开始不到一个月，在当时并不能提供有意义的参考，但几个月下来，三期进展顺利，国药多次释放乐观信号，表示十月能够完成试验，年底可以上市。
一个佐证是，阿联酋最近宣布批准国药集团新冠疫苗紧急使用，面向一线医护人员。阿联酋危机与灾难应急中心透露，虽然三期试验仍在进行中，但参与人数已达3万1千人，除轻微不良反应外，未见“异常反应”。
俄罗斯的“紧急使用”最为特殊，因为战斗民族的这款疫苗（史普尼克5号）由俄罗斯卫生部签发了“注册证书”，所以名义上不叫“紧急使用”，而是已经获得了“批准”。
另外一点很特殊的是，这款疫苗虽然目前仅限“高风险”人群使用，俄罗斯已经计划在10月开始大范围接种了。
那么对于这款人类已经不能阻止的疫苗，目前获得了哪些临床数据呢？8月11日普京宣布该疫苗获得“批准”的时候，俄方才刚刚完成一期和二期试验，规模一共76人。别说“批准”了，连“紧急使用”的条件都差得远，倒更像是“着急使用”。
公开信中质疑的图片之一。相同颜色的方框标出了疑似重复的数据点。这些数据点对应不同组的受试者产生的中和抗体水平，质疑者认为几无可能如此相似。在文章其他图片中，质疑者也指出了类似问题。图源cattiviscienziati.com
这个一/二期试验的结果于9月4日发表在权威医学杂志《柳叶刀》上，文章显示两针后100%受试者产生了高水平的中和抗体。然而仅仅三天后，26名主要来自欧美国家的学者在意大利 “学术打假”网站cattivi scienziati联名发表公开信，指出文章没有提供足够原始数据，且文中所列结果存疑，如多张图片出现高度重复性数据点。
《柳叶刀》发言人敦促俄方研究人员作出回答。文章的领衔作者、gamaleya研究所副主任denis logunov拒绝对公开信进行直接回应，但坚称文章数据完全真实，并将于近期对《柳叶刀》作出解释。
让子弹飞一会儿。
02
俄罗斯的疫苗怎么就这么快？
至于“史普尼克5号”的三期临床， 9月9日才刚刚开始，计划招募4万人。在俄罗斯计划的10月大范围接种前，根本来不及获得有意义的数据。
那俄罗斯怎么就这么有信心？
俄罗斯的新冠疫苗令世界“瞩目”，图片来自wion
资助疫苗开发的俄罗斯主权财富基金（russian direct investment fund）主管kirill dmitriev在接受彭博社采访时解释道，“史普尼克5号”为腺病毒载体疫苗，就是把新冠病毒的抗原基因装入腺病毒载体内，借壳生蛋。gamaleya研究所对此技术已有6年研发和测试经验，并且成功开发了埃博拉疫苗。
其实这个说法，放在其他几家采用这一技术的公司上同样适用，比如中国的康希诺，英国的阿斯利康，美国的强生，但他们都没有俄罗斯这么激进。其中最接近俄罗斯做法的是康希诺。他们的疫苗在6月底完成数百人的一/二期试验之后获得特批用于特定人群，目前三期正在进行中，没有进一步扩大使用范围。阿斯利康的三期在7月和9月各有一例严重不良反应，好在两次都在短暂叫停和调查后又得以继续。强生的三期即将于本月开始。阿斯利康和强生的疫苗都未见临床试验之外的使用。
在外界看来，dmitriev的解释就像，他们的球队刚刚小组出线，冠军的奖杯就被送到了他们手中，原因是过去6年他们的小伙子们都练得很棒，还赢过，所以这次肯定能夺冠。
dmitriev反复强调的另外一点是，“史普尼克5号”打的是组合拳，用了两种不同类型的人体腺病毒作为抗原载体：第一针用26型腺病毒载体，三周后的第二针用5型。他指出，康希诺用的是5型，强生用的是26型，而阿斯利康用的腺病毒根本就不是人身上来的，而是黑猩猩腺病毒，用在人身上的未知性更大。
dmitriev认为，因为腺病毒在人类中有很广泛的群众基础，很多人已经有了针对腺病毒的抗体，这些抗体会让借壳生蛋的腺病毒载体疫苗效果打折扣，影响针对新冠病毒的免疫反应。而且第一针下去，本来没有腺病毒抗体的人这下也产生抗体了，那第二针的效果就会受到影响。而如果第二针换一种类型的腺病毒载体，也就是借一个新壳接着生蛋，就会减小这种影响，让第二针成为真正的加强针。
你说是不是很机智？说到这里，dmitriev得意地笑了。
说得都在理。
不得不说，这个组合打法确实是“史普尼克5号”的一记独门绝招。
但是疫苗开发不是做算术，能不能这么推演，咱也不敢说，咱也不敢问。如果医药技术真的发展到这个程度了，我也可以放心去干点别的了。
最后提一句，虽然“批准”得快，“史普尼克5号”的生产似乎没有跟上。9月8号，俄卫生部宣布，第一批次的疫苗刚刚通过检验，马上可以开始给高风险人群接种。这都已经“批准”了一个月了，才生产出来，让人白白在高风险中又多熬了一个月。
不过战斗民族对自己的产能仍然很有信心。dmitriev透露，俄罗斯预计今年底能达到月产一千万剂，接下来一年再加把劲，年产怎么也得有5亿剂。他还骄傲地表示，俄方目前收到了二十多个国家的订单，总量超10亿剂。
“史普尼克5号”尚未测试完毕就被“发射升空“，当人们还在纳闷它能否顺利“进入轨道”时，俄罗斯又传来消息，他们的第二款新冠疫苗也已经上了“发射架”。
这第二颗“卫星”来自俄罗斯国家病毒学与生物技术研究中心（vector研究中心）。这个研究中心非同小可，它当年是前苏联的绝密生化武器实验室，如今虽已褪去神秘，但仍然是病毒研究重地。全球仅有两家机构存有曾经令全人类胆寒，而今却“名存实亡”的天花病毒，一个是美国的疾控中心，另一个就是vector研究中心，足以可见该中心的地位。
vector中心上一次出现在公众视线中是整整一年前。2019年9月该中心一栋建筑发生爆炸。消息一出，全世界吓得不轻。所幸爆炸范围很小，也不在重要区域，外界担心的“生化危机”并未发生。
vector 研究中心 ，图源the siberian times
vector中心的这款疫苗走的也是“与众不同”路线。目前处在临床阶段的其它新冠疫苗形式包括灭活病毒、腺病毒载体、核酸、蛋白等，而该中心的疫苗用的是多肽。
多肽是蛋白的一个小片段。虽然目前消息有限，但这个多肽疫苗应该是取自新冠病毒表面的刺突蛋白。诱导人体产生免疫反应的疫苗，可以用刺突蛋白做成，也可以只用该蛋白的一些小片段。
刺突蛋白很大，由上千个氨基酸连接而成，而其中能够诱导人体免疫反应的部分可能只有少数片段，每个片段一般只有十几个氨基酸。研究人员可以在实验室合成一条或者数条这样的片段，做成疫苗。
如果说新冠病毒是一辆特斯拉，刺突蛋白是它的车头，那这个多肽片段就可以是它车头的t字标识，让免疫细胞一眼就能认出。
这样的多肽疫苗一大优势是，价格便宜量又足，另外安全性也较好。不足是稳定性差，而且免疫反应往往不够强，不过可以通过添加佐剂等方式进行弥补。
vector研究中心之前运用这一技术进行了埃博拉疫苗的开发，但是截止目前，多肽疫苗尚未有成功获批先例。
相比“史普尼克5号”这么响的名字，vector研究中心的多肽疫苗名字比较朴实，叫作epivaccorona。很显然，epi代表epitope（抗原表位，即多肽片段），vac代表vaccine（疫苗），corona可不是啤酒，而是coronavirus（冠状病毒）。
不过和“史普尼克5号”一样的是，epivaccorona也是一颗“大卫星”。它的一/二期于9月8日刚刚完成，试验规模一共是100人，但是俄罗斯药品监管部门迫不及待地宣布，俄方将于10月15日前“注册”这款疫苗。
“这100名志愿者都已经完成了23天的观察期。所有人感觉良好。”该部门在一份声明中说道。
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